非小细胞肺癌术后辅助治疗进展

首页标题 ꄲ 医学科学 ꄲ 非小细胞肺癌术后辅助治疗进展

作者：王长利天津医科大学附属肿瘤医院

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌。手术是非小细胞肺癌主要的治疗手段。手术治疗标准目前仍然是肺叶切除+ 系统性淋巴结清扫。近年来，虽然手术技术尤其是微创技术获得了较大的发展，但是手术后仍然会出现复发和转移，即使是Ⅰa 期的肺癌，手术后仍有约20% 的患者会出现复发和转移［1］。所以对于手术后的患者需要进行辅助治疗，包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等，以期提高生存期。

非小细胞肺癌术后辅助化疗证明能够延长生存期，所以一些肺癌患者术后推荐应用辅助化疗。但是辅助化疗应用近年来遇到明显的瓶颈：首先，辅助化疗的5 年生存率仅仅延长5%，70%～80% 的患者并不能从辅助化疗中获益（LACE 研究）［2］。其次，因为辅助化疗对很大一部分患者无效，所以辅助化疗个体化应用的分子标志物研究很多，但是，到目前为止并没有较好的分子标记物可以应用于临床。2006 年新英格兰医学杂志发表文章认为ERCC1 的表达能对非小细胞肺癌患者术后辅助化疗的获益进行预测，然而2013 年，同一课题组发表文章认为ERCC1 的表达并不能对非小细胞肺癌患者术后辅助化疗的获益进行预测［3］。2014 年ESMO大会上，Seymou L［4］报告应用LACE 研究的肺癌标本，检测ERCC1 等生物标记物，发现ERCC1 等并不能用来对辅助化疗的应用进行预测。IALT 研究中，对524 例患者进行P53 测序，发现42% 患者存在p53 突变，但是p53 不能够预测辅助化疗疗效［5］。2015 年的ASCO 大会上，Massuti B［6］等报告了SCAT 研究（对已切除的淋巴结阳性的NSCLC 患者，根据BRCA-1 表达水平进行个体化辅助化疗的随机Ⅲ期研究），发现根据BRCA1 水平进行个体化辅助化疗不改善OS （HR=0.86，95%CI 0.59～1.27）；进一步研究发现对于BRCA1 高水平患者，多西他赛单药非劣效于顺铂 / 多西他赛（ HR=1.24）；对于BRCA1 低水平患者，顺铂/ 吉西他滨方案优于顺铂/ 多西他赛（ HR=0.50，P=0.016）；完成计划治疗的完整剂量可带来生存获益（HR=0.63，P=0.04），似乎BRCA1 的表达对于辅助化疗的应用可能有一定的意义。总体上说，尽管到目前为止，还没有一个好的标志物能够应用于临床，但是辅助化疗个体化应用的分子标记物目前仍然是研究热点之一。

由于辅助化疗的应用有很大的局限性，学者们在寻找着新的治疗方案以弥补辅助化疗的不足。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗在晚期肺癌的治疗方面获得较大的发展。学者们考虑术后是否可以应用靶向治疗和免疫治疗。辅助免疫治疗方面，日本学者进行了一项Ⅲ期临床研究，将ⅠB～Ⅳ期的手术切除患者随机分为两组，一组给予化疗，一组给予化疗+ 激活的杀伤性T 细胞和树突状细胞免疫治疗，结果发现化疗+ 免疫治疗组与化疗组比较：5 年生存率分别为 81.4% 和 48.3%（ HR 0.229，95%CI 0.093～0.564，P=0.0013）；5 年无复发生存率分别为56.8% 和26.2%（HR 0.423，95%CI 0.241～0.743，P=0.0027），获益显著［7］。目前研究认为免疫治疗在肺癌未来的辅助治疗中会可能会发生很大的作用。

辅助靶向治疗方面，目前已经有一些临床研究论证辅助靶向治疗的作用［8-10］。2015 年的ASCO 会议上，报告了RADIANT 研究（比较ⅠB～ⅢA 期EGFR 阳性（IHC/FISH）NSCLC 患者行肿瘤完全切除后接受辅助厄洛替尼与安慰剂的随机双盲Ⅲ期研究）的最终随访结果：发现辅助厄洛替尼治疗并未延长EGFR 表达的肿瘤患者的DFS。在肿瘤出现del19 和L858R 突变的患者亚组中，发现辅助厄洛替尼治疗后，DFS初始有延长趋势，但是未观察到有任何明显的长期获益（HR 0.94，95%CI 0.780～1.144）。OS（HR 1.12，95%CI 0.890～1.413）也无获益。该研究进一步检测了EGFR 的罕见突变（除del19 和L858R），也没有见到其与DFS 有关（HR 1.19，95%CI 0.44～3.22）［11］。天津肿瘤医院进行了辅助靶向治疗和辅助化疗比较的临床研究（ML 28280：EGFR 19 或 21 外显子突变的ⅢA 期 NSCLC 辅助靶向厄洛替尼治疗和辅助化疗比较的Ⅲ期临床研究），希望能进一步解答辅助靶向治疗的问题。

近年来，辅助靶向治疗获得了越来越多的关注，一些新的药物，包括阿法替尼、AZD9291 等已经或将要进行临床研究论证辅助靶向治疗的作用。从目前已有的结果来看，辅助靶向治疗在延长DFS 方面具有一定意义，但是还没能证明在OS方面有优势。

总的说来，辅助治疗应该在非小细胞肺癌的治疗中占有一席之地，但是选择什么样的患者进行辅助治疗，选择什么样的辅助治疗，即辅助治疗的个体化应用问题，目前还没有一个标准答案，分子标记物（化疗分子标志物与靶向治疗靶点）的研究，应该是个体化辅助治疗重点研究方向。目前，一些临床因素包括分期、淋巴结转移等能够对辅助治疗的应用进行初步预测，2015 年的ASCO 会上报告了T2N0M0 的患者，对于Ib期的病人，只要肿瘤大于3cm，辅助化疗都能够获得5 年OS 的优势（67.9% vs. 54.6%，HR 0.70，95%CI 0.66～0.74）［12］。天津肿瘤医院的初步研究发现切除的淋巴结数目与预后相关，即使是Ⅰ期肺癌，切除的淋巴结数目大于10 个和小于10 个预后明显不同，手术切除的淋巴结如果少于10 个，应该给予辅助治疗［13］；而且切除的淋巴结阳性率与预后相关，切除的淋巴结阳性率如果大于25%，只有辅助化疗的患者才有5 年生存［14］。我们发现术前联合评估血小板和中性粒细胞/ 淋巴细胞比值在非小细胞肺癌治疗中有意义（DFS：HR 1.834，95%CI 1.536～2.200，P<0.001；OS：HR 1.810，95%CI 1.587～2.056，P<0.001），如果血小板>300×109/L 且中性粒细胞/ 淋巴细胞比值>2.3，则患者预后差［15］，应该给予辅助治疗。在分子标记物方面，我们发现肺癌组织巨噬细胞中OPN（骨桥蛋白）表达阳性的患者预后差，I 期患者中，如果OPN 表达阳性，其6年的OS 和DFS 分别为22.64% 和16.98%，而OPN 阴性表达的患者6 年OS 和DFS 分别为50.00% 和39.62%（P=0.0051，P=0.079）。所以如果肺癌组织巨噬细胞中如有OPN 表达，即使是Ⅰ期患者，也应采取术后辅助治疗，以降低患者复发及转移概率［16，17］。

参考文献

1. Rami-Porta R，Ball D，Crowley J，et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project：proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming（ seventh） edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol，2007，2（7）：593-602.

2. Pignon JP，Tribodet H，Scagliotti GV，Douillard JY，et al；LACE Collaborative Group.Lung adjuvant cisplatin evaluation：a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol，2008，26（21）：3552-3559.

3. Friboulet L，Olaussen KA，Pignon JP，et al. ERCC1 isoform expression and DNA repair in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med，2013，368（12）：1101-1110.

4. Ma X，Rousseau V，Sun H，et al；IALT-Bio working group. Significance of TP53 mutations as predictive markers of adjuvant cisplatin-based chemotherapy in completely resected non-small-cell lung cancer. Mol Oncol，2014，8（3）：555-564.

5. Kimura H，Matsui Y，Ishikawa A，et al. Randomized controlled phase Ⅲ trial of adjuvant chemo-immunotherapy with activated killer T cells and dendritic cells in patients with resected primary lung cancer. Cancer Immunol Immunother，2015，64（1）：51-59.

6. D’Angelo SP，Janjigian YY，Ahye N，et al. Distinct clinical course of EGFR-mutant resected lung cancers：results of testing of 1118 surgical specimens and effects of adjuvant gefitinib and erlotinib. J Thorac Oncol，2012，7（12）：1815-1822.

7. 岳东升，尤健，苏延军，等. 淋巴结清扫数目与临床Ⅰ期非小细胞肺癌的预后，中华胸心外科杂志，2009，4：221-222.

8. Chang-Li Wang，Yue Li，Dong-Sheng Yue，et al. Value of the Metastatic Lymph Node Ratio for Predicting the Prognosis of Non-Small-Cell Lung Cancer Patients. World J Surg，2012，36：455-462.

9. Zhang H，Zhang L，Zhu K，et al. Prognostic Significance of Combination of Preoperative Platelet Count and Neutrophil-Lymphocyte Ratio（ COP-NLR） in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer：Based on a Large Cohort Study.PLoS One，2015，10（5）：e0126496.

10. Sun BS，Li Y，Zhang ZF，et al. Osteopontin combined with CD44v6，a novel prognostic biomarker in non-small cell lung cancer undergoing curative resection. Ann Thorac Surg，2013，96（6）：1943-1951.