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争议和挑战:PD-L1检测对非小细胞肺癌NSCLC的价值

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争议和挑战:PD-L1检测对非小细胞肺癌NSCLC的价值

    

 

 

 

靶向程序性细胞死亡因子-1PD-1)免疫检查点的抑制性单抗nivolumabpembrolizumab已经被美国FDA批准上市,可用于经治的非小细胞肺癌(NSCLC)。但是两者在应用范围上有一点差异: Nivolumab在临床使用中不需要检测PD-L1表达水平,但pembrolizumab只能用于PD-L1阳性的患者。在这样的规定之下,PD-L1检测在筛选合适患者中的作用引起了越来越多的争论。

 

相关研究纵览

1.KEYNOTE-001期研究结果发现,PD-L1高表达NSCLC患者从pembrolizumab中获益最大,特别是那些50%以上的肿瘤细胞有PD-L1表达(免疫组化)的患者,客观缓解率(ORR)、中位无进展生存(PFS)、总生存(OS)显著好于<50%的群体。但是,这项单臂研究无法确定PD-L1在预后的作用。

 

2.CheckMate057KEYNOTE-010这两项研究支持了PD-L1对疗效的预测作用。在CheckMate 057研究中,nivolumab治疗非鳞NSCLC超过多西他赛OS获益几乎全部都由肿瘤细胞PD-L110%患者所贡献。2015Lancet发表的KEYNOTE-010研究是pembrolizumab对比多西他赛治疗NSCLC,尽管事后分析发现PD-L1中等表达(1-49%)患者也从pembrolizumab治疗中取得了一定的临床获益,但表达更为明显(≥50%)的患者获益更多。在这两项研究中,多西他赛治疗组的PD-L1高表达患者与低表达甚至无表达的患者相比,并无明显的生存优势,提示PD-L1并不能作为NSCLC的预后因素。

 

3.KEYNOTE-001KEYNOTE-010CheckMate 057项研究结果说明了PD-L1高表达与临床获益之间的密切关系。但对于CheckMate 017研究中的鳞状NSCLC来说,PD-L1与临床获益的联系还有些不太清楚。该研究中虽然PD-L1高表达(染色>10%)患者获益更好,但nivolumab组和多西他赛治疗组患者的OS均有明显提升。

 

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图为nivolumab的抗肿瘤机制

 

PD-L1检测的局限性

PD-L1检测受人诟病的地方之一是缺乏标准。已经获批或正在研究中的抗PD-1治疗,包括atezolizumabdurvalumab都有自己配套的PD-L1检测。但问题是,每种检测所用到的抗体和具体技术都不同,导致PD-L1阳性的定义只对应于药企自己的标准。比如虽然所有的检测都分析了肿瘤细胞的PD-L1染色情况,但atezolizumab同时需要评估免疫浸润细胞的PD-L1状态。针对检测标准的问题,包括国际肺癌研究协会在内的多个国际组织都在努力推进不同PD-L1表达检测技术分析,以期能够提供不同检测间可靠的精密度对比数据。

 

PD-L1检测应用中另一个较大的争议就是PD-L1表达具有动态变化的特点。虽然PD-L1表达是动态的,但NSCLC中的相关研究经验表明,无论是新鲜标本还是石蜡标本,PD-L1检测都具有临床价值。KEYNOTE-001用的是新鲜手术标本,CheckMate-057用的几乎都是库存的标本,但两个研究中PD-L1对疗效的预测作用相似。此外,KEYNOTE-010中标本接近一半新鲜一半库存,当提及来源时,两者PD-L1预测作用近似。

 

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图片来自roche.comPD-L1结合B7.1PD-1,抑制细胞毒性T细胞

 

PD-L1检测的地位和作用

PD-1抑制剂治疗NSCLC可得到较好且持续的缓解,到目前为止,没有证据表明持续缓解受到PD-L1表达的影响。在耐受性方面,与多西他赛相比,PD-1抑制剂的3-5级治疗相关不良事件发生率相对较低。

 

从疗效和安全性两方面,结合将近10%PD-L1阴性患者对治疗有效的现实情况,我们有理由认为所有NSCLC患者都应接受这种免疫治疗。但是问题来了,PD-L1检测还有必要吗?

 

面对NSCLC患者时,医生不仅要考虑某种治疗是否对患者有效,还要估计疗效的大小,潜在的不良反应以及对后续治疗的影响。由于NSCLC患者随着病情恶化身体状态持续下滑,晚期患者多难以耐受包括免疫治疗在内的治疗手段。因此,早发现早治疗是NSCLC的原则之一,而PD-L1检测可为早期选择免疫治疗提供决策支持。

 

对于PD-L1高表达患者,虽然一线应用的相关大型临床试验还未完成,仍可考虑将PD-1抑制剂作为一线治疗。KEYNOTE-001研究中一线的样本量较小,但数据喜人,初治的NSCLC患者中位PFSOS结果令人印象深刻。

 

对于鳞状NSCLC患者,现有数据支持PD-1抑制剂可不考虑PD-L1表达水平,直接用于铂类为基础化疗后的二线治疗。但对于大多数鳞状NSCLCPD-1抑制剂作为二线治疗可能更适于那些PD-L1阳性(>1%)的患者。

 

对于PD-L1阴性的非鳞状NSCLC,多西他赛联合雷莫芦单抗(ramucirumab,一种抗VEGFR2单抗)可能是一种二线治疗。从黑色素瘤的经验来看,将抗PD-1与抗CTLA-4联合开展临床试验进行验证也是方向之一。而多西他赛二线治疗失败后,尝试一下PD-1抑制剂也是选择。

 

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PD-1PD-L1蛋白结构

 

结语

目前PD-L1检测的主要用于预测PD-1抑制剂的疗效。尽管并不精确,但PD-L1检测为二线治疗是否选择免疫疗法提供了充足可信的信息。如果将来PD-1抑制剂能够进入一线治疗梯队,那么PD-L1检测在富集更多的优势患者方面会发挥更大的作用。

 

肿瘤浸润性免疫细胞、突变负荷、基因特征等都是筛选患者的指标,但在没有精准的分选系统出炉前,临床实践中想知道哪些患者对PD-1抑制剂治疗最有效,还是靠PD-L1检测

 

文献:Aaron Lisberg.et al. The Value of PD-L1 Testing in Non–Small-Cell Lung Cancer. March 17, 2016. JAMA Oncology.

 

(来源:脉通)

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