阿尔茨海默病AD的发病机制

阿尔茨海默病AD的发病机制

随着人口老龄化发展，我国截至2020年约有1000万阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者，数量居全球之首。AD是一种常见于老年人的进行性神经系统退行性疾病，其主要的病理学特征为大脑内β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积形成斑块，Tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs），从而损伤神经细胞，并导致患者常出现严重的认知障碍伴有精神异常等症状[1]。由于AD靶向治疗、免疫治疗等治疗技术手段尚未成熟，目前临床上治疗仍以胆碱酶抑制剂、N-甲基-D天冬氨酸受体拮抗剂、β-淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，β-APP）分泌酶抑制剂等为主，但其效果因人而异、时效性差，不能有效阻止和显著延缓病程，且存在应答率低、不良反应等问题。中药治疗对AD的症状缓解、病程延缓效果显著，且具有不良反应小、有效性高等优势，因此应运而生的中药干预AD的分子机制相关研究日趋活跃。本文通过介绍AD的发病机制及近年来中药改善AD分子机制的相关研究进展，总结了中药防治AD的有效成分、作用途径和分子机制，并进一步探讨了中药防治AD分子机制的热点和空白，以期为AD新药开发和作用机制的研究提供一定的参考。

1AD的发病机制

1.1异常蛋白的产生和沉积及其级联反应

AD的产生与发展伴随着错误蛋白的产生和沉积，目前被广泛接受的是Aβ沉积形成的寡聚体或纤维和Tau蛋白异常磷酸化形成的NFTs及其协同诱导作用。一方面可直接造成神经元结构和功能丧失，如直接诱导神经元死亡[2-3]；干扰突触正常转运[4]；改变染色体正常结构[5]；损害线粒体正常功能[6]等。另一方面能与细胞膜上受体结合激活炎症反应、氧化应激、神经元结构受损或神经递质降解等一系列级联反应[2-3]。但有研究发现异常蛋白的沉积及级联反应可能不是诱导疾病的原因，另外从针对靶向异常蛋白的药物在临床试验的失败经验中也表明其与AD之间的因果作用有待商榷。有直接证据推断Aβ并不能诱导AD的发生，而是疾病发展的结果[7]。临床研究发现具有Aβ沉积的个体认知水平并无异常[8]，同时也有观点认为Tau磷酸化及其NFTs具有减轻Aβ神经毒性、保护神经元的作用[9-10]。

1.2神经炎症及炎症微环境

研究表明急性短暂神经炎症在AD发病阶段起重要作用[11]。但炎症是否诱导AD发病尚无定论，有学者也认为神经炎症是AD本身的结果，在发病中后期Aβ寡聚体等初始炎症刺激和细胞表面受体结合后激活小胶质细胞释放肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6等促炎因子，促进Aβ沉积、形成NFTs、神经元氧化损伤等[12]。但有证据证实神经炎症加剧AD病理化，在AD发病初期甚至未发病时脑中炎症标志物升高[13]，另外近期也有研究表明神经炎症可能是疾病直接上游机制[14]，都提示神经炎症是诱导AD的直接原因。

AD的炎症微环境是指神经细胞在发展过程中所处的炎性内环境，主要包括神经胶质细胞、炎症小体以及参与炎症反应的各种细胞因子和趋化因子等，其中小胶质细胞发挥重要作用。小胶质细胞极化为M1和M2表型，细菌细胞壁成分及γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）能诱导M1小胶质细胞产生细胞因子和趋化因子，抗炎因子诱导M2小胶质细胞产生抗炎因子和生长因子等[15]。在AD中沉积的Aβ与糖基化终末产物受体（receptor of advanced glycosylation end products，RAGE）、Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）等结合、Tau蛋白诱导核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族pyrin结构域蛋白3［nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors family pyrin-domain-containing 3，NLRP3］炎症小体，激活M1小胶质细胞[16]。小胶质细胞上的免疫球蛋白样受体α、CD33等与下游蛋白酪氨酸磷酸酶1和蛋白酪氨酸磷酸酶2结合后抑制细胞信号转导，同时CD33高表达能抑制小胶质细胞活性[17]。另外衰老大脑中的TLR和寡聚化核苷酸结合结构域样受体、活性氧也能通过启动NLRP3等炎症小体，增加促炎因子的含量[18]，改变大脑炎症微环境。

1.3线粒体功能障碍

AD大脑中出现广泛的线粒体异常，如线粒体生物能量受损、氧化应激增加、线粒体基因组紊乱等[19]，表明线粒体结构与功能与疾病的发展关系密切。首先结构和数量上的改变，线粒体长度减小、线粒体嵴紊乱；碎片数量增加并广泛聚集于核周，错误的线粒体结构诱发线粒体的功能损伤[20]。AD脑中复合体I、复合体III等与氧化磷酸化相关复合体的数量的下降[21]；同时糖酵解酶醛缩酶、磷酸丙糖异构酶、肌酸激酶等糖代谢相关酶活性下降，导致葡萄糖代谢下降和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成减少[22]。另外Aβ和p-Tau以及应激等与线粒体动力相关蛋白直接作用、AGE-RAGE或RAGE-Aβ相互作用等导致线粒体断裂及缺陷，介导线粒体自噬加剧AD病程[23]。在AD大脑中也发现了线粒体DNA氧化损伤以及转录复制等调控元件的突变[24]。线粒体功能障碍还表现在突触损伤[25]、神经细胞凋亡等。

1.4神经递质紊乱

AD大脑中出现神经递质失衡的情况，兴奋性神经递质谷氨酸、天冬氨酸丰度减少，抑制性神经递质甘氨酸减少，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）增加等[26]。神经递质分为乙酰胆碱类、氨基酸类、单胺类，目前研究较广泛的有乙酰胆碱、GABA、谷氨酸、肾上腺素等。AD脑中出现的胆碱能神经元丧失和胆碱乙酰转移酶活性下降，胆碱传递缺陷影响认知和行为。同时Aβ与α7-神经元烟碱型乙酰胆碱受体（α7-neuronal nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAChR）结合诱导神经元死亡[27]；与乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AchE）结合产生更多的Aβ[28]。另外GABA功能障碍导致兴奋/抑制失衡也被认为是诱发AD的潜在因素，Aβ及其合成相关物质能与G蛋白偶联受体结合抑制GABA释放，还能切割其他底物调节GABA功能；过度活跃的胶质细胞也能导致兴奋/抑制失衡，如Aβ与星形胶质细胞结合上调Ca2+，促进GABA释放。兴奋/抑制失衡又会促进Aβ以及Tau病理的扩散，加重疾病病程[29]。

1.5神经细胞铁死亡

铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化诱导的调节性细胞死亡形式，与多种疾病的发病密切相关。一项Meta研究表明AD患者存在着脑内特定区域的铁过载、血清中铁含量下降[30]，也发现AD脑中脂质过氧化水平升高[31]，出现明显的铁死亡特征。另外铁死亡相关基因在AD中表达存在差异[32]，铁蛋白受体1、二价金属转运蛋白1表达上调等表达受抑制，诱导神经元内铁聚集，使谷胱甘肽合成中断、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）表达受抑制[33]，都暗示AD和铁死亡存在联系。然而目前关于铁死亡与AD发病机制之间的关系尚未完全阐明，需要进一步研究相关蛋白的作用以了解AD病理生理学并为药物研究提供新思路。

1.6其他

AD发病机制还有肠道菌群紊乱、微生物感染、自身免疫障碍等，有临床数据发现AD患者肠道菌群组成发生改变，放线菌、杆菌增加，而拟杆菌、革兰阴性菌减少[34]。肠道菌群失调可能促进Aβ聚集、神经炎症、氧化应激等导致AD的发病[35-36]。此外还有学者推测AD可能与微生物感染密切相关，患者多个脑区中人类疱疹病毒6A、人类疱疹病毒7和单纯疱疹病毒1的丰度增加[37]，同时在AD患者脑脊液中也发现了针对此类病毒的免疫细胞[38]。另外AD大脑中还存在牙龈卟啉单胞菌感染的情况[39]。此外研究表明疱疹病毒基因和AD风险基因同源，还发现脑脊液中存在针对脑蛋白的自身抗体，猜测其可能是一种自身免疫病[40]。还有研究发现昼夜节律紊乱也是诱发AD的重要因素，会导致脑内Tau、Aβ蛋白的清除、改善神经炎症等[41]。此外还可能与果糖代谢[42]、载脂蛋白等相关。另外也有学者试图将AD分为不同的分子亚型[43]，但每种亚型的发病机制是否相同还有待研究。