神经炎症在阿尔茨海默病中作用的研究进展

神经炎症在阿尔茨海默病中作用的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）又称为老年痴呆，是一种逐渐加重的神经退行性病变，表现为认知行为能力逐渐丧失，其特征性病理变化为大脑皮质萎缩，记忆性神经元数目减少，并伴有β‑淀粉样蛋白（β‑amyloid protein, Aβ）沉积和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs） 。近年来AD患者数量不断攀升，其病因及发病机制尚未完全明确。

神经炎症是中枢神经系统中由胶质细胞激活的免疫应答，通常在神经损伤、感染和毒素等刺激下或在自身免疫作用下出现。神经炎症与AD、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化等神经退行性疾病的进展密切相关 。近来研究发现，神经炎症已经成为AD中继Aβ沉积和NFTs后的第三大病理特征，炎症反应在AD发生和发展过程中起到了关键作用。本文对近年有关神经炎症，尤其是小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元和适应性免疫参与AD发病机制的研究进行综述。

1 小胶质细胞与AD

1.1　小胶质细胞概述

中枢神经系统内胶质细胞主要包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。其中，小胶质细胞约占中枢神经系统细胞总数的10%，是大脑组织中最丰富的单核移行吞噬细胞 。传统观念认为血脑屏障阻断了体液免疫及外周免疫细胞因子，大脑是无免疫性器官，但大脑本身存在固有免疫系统。而小胶质细胞是大脑固有免疫细胞，其形态学上有分支状和阿米巴状，前者为静息态，后者则为活化态，脑内发生任何损伤、感染和神经变性均可刺激小胶质细胞由静息态转换成活化态。小胶质细胞活化后，胞体增大、突起变短、细胞形态呈圆形或杆状；若进一步被激活，其突起将消失、细胞形态呈阿米巴状，并具有吞噬功能，从而清除多余凋亡的神经元并及时修复损伤，实现脑神经元的重塑 。

1.2　小胶质细胞在AD中的作用机制

Aβ是聚集疏水性肽，因此必须迅速清除，防止其进一步增长，才能维持神经元正常功能。研究表明，激活的小胶质细胞聚集在Aβ附近，最初通过摄取、降解或释放溶酶体而清除细胞外Aβ；而后，若神经元分泌的Aβ浓度增加到一定水平，Aβ的清除与累积之间失去平衡便形成长期的慢性炎症 。可溶性Aβ低聚物和Aβ原纤维可与小胶质细胞表面的各种受体结合（如CD14、CD36、CD47、α6β1整联蛋白和Toll样受体），进而促发炎症细胞因子和趋化因子的释放（如IL‑1、IL‑6、IL‑12、IL‑23和TNF等炎症标志物），导致慢性炎症的发生，介导神经炎症和神经毒性，从而损伤认知功能 。但Keren‑Shaul等 采用单细胞测序的方法发现一类小胶质细胞，该类小胶质细胞分布广泛，在AD患者脑片中已被证实激活后可吞噬Aβ而减少Aβ的沉积。这种独特的小胶质细胞能抑制神经退行性变的作用，对于AD和其他神经变性疾病的治疗具有重要意义，进一步揭示了神经炎症中小胶质细胞在AD病变作用中的复杂性。

1.3　小胶质细胞和AD发展的基因层面关系

据报道，与AD发生相关的已识别的风险基因有一个显著特征：与大脑中其他细胞相比，大多数风险基因在小胶质细胞中会相对优先表达，如SPI1上的一个变异位点，可降低AD风险和SPI1的表达，而SPI1同时又编码小胶质细胞发育中必需的PU.1转录因子，这预示着小胶质细胞功能障碍可促进AD发病进程 。研究还发现，表达在中枢神经系统中小胶质细胞髓样细胞2上的触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2）也是AD的重要危险因素。TREM2是小胶质细胞表达最高的受体之一，可调节小胶质细胞对凋亡神经元的吞噬清除和炎症反应，并通过跨膜结合DNAX激活蛋白12（DNAX‑activating protein 12, DAP12）传输胞内信号，其基因突变可增加AD的风险，与载脂蛋白E‑4等位基因的有效性相当 。Zheng等 发现，TREM2/DAP12信号与Wnt/β‑catenin信号通路具有相关性，在敲低TREM2的表达后，AD脑内小胶质细胞活力降低、增殖减少，而激活Wnt/β‑catenin信号通路却能促进其存活。研究表明，TREM2介导的Wnt/β‑catenin途径对AD脑内小胶质细胞的存活具有关键作用。

目前，已发现40多个风险基因或位点（如CD33和CR1）与AD发生相关，并且主要在小胶质细胞和其他髓样细胞上表达，其功能的改变与AD患病风险紧密相关 。

综上，小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，研究证实了小胶质细胞介导的神经炎症在AD病变中具有重要作用，其“双重作用”可能与AD促使小胶质细胞多样性和功能异质性相关。

2 星形胶质细胞与AD     

2.1　星形胶质细胞概述

星形胶质细胞是神经胶质细胞中常见且体积最大的一类细胞，此类细胞具有复杂的形态：广泛的外周星形突起，从胞体发出长而多的分支并伸展充填在神经细胞的胞体及其突起之间，有着支持和分隔神经细胞的作用，并参与血脑屏障的形成 。每个星形胶质细胞在啮齿动物大脑中可以与100 000多个突触相互作用，而在人类大脑中可与约200万个突触相互作用，从而提供广泛的神经连通性网络。此种特性使单个星形胶质细胞即可整合并影响单个脑回路的神经元活动 。因此，星形胶质细胞是中枢神经系统生长发育和功能维持的重要调节细胞。

2.2　星形胶质细胞在AD中的作用机制

众多研究表明，星形胶质细胞参与的神经炎症在AD相关的淀粉样斑块积聚、神经元丢失、突触损伤和空间认知障碍中扮演着重要的角色 。研究发现，在应对AD大脑慢性神经炎症时，星形胶质细胞的反应存在两面性，但具体是有益还是有弊，取决于炎症发生时刺激因子的种类。其中，转化生长因子‑β、γ干扰素、糖蛋白130、信号转导与转录活化因子3、脑源性神经营养因子和雌激素等为激发星形胶质细胞的保护表型，而IL‑17、鞘脂、神经营养素受体、细胞因子信号通路抑制因子3、NF‑κB、趋化因子和血管内皮生长因子则为触发星形胶质细胞的破坏表型。而在体内神经炎症过程中，星形胶质细胞同时受到各种类别因子的刺激，从而形成复杂的反应网络，呈现出对AD发生发展的作用不一致性 。以上说明，虽然星形胶质细胞本身不被视为炎症细胞，但却能通过改变其表型和分泌炎症细胞因子应对神经炎性反应，发挥促炎或者抗炎作用，并在暴露于小胶质细胞活化时释放的炎症介质环境下表现出神经毒性。

此外，病理性Aβ沉积激活了NF‑κB通路，该通路可促使星形胶质细胞趋化因子和促炎细胞因子的表达，从而促进神经炎症 。神经炎症的刺激促使细胞氧化代谢过度激活，尤其在AD脑内星形胶质细胞中。正常情况下，星形胶质细胞可增加谷胱甘肽的释放而保护细胞，但炎性反应导致AD星形胶质细胞氧化损伤，增加了活性氧的产生 。Oksanen等 进一步研究发现，核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor‑erythroid 2‑related factor 2, Nrf2）激活对AD星形胶质细胞具有抗炎和抗氧化作用。Nrf2的激活可减少AD中Aβ和细胞因子分泌，并增加星形胶质细胞中谷胱甘肽的分泌，促进其代谢和糖酵解利用率。研究表明，在AD星形胶质细胞中靶向激活Nrf2相关途径，可能是减少神经炎症的又一有效策略。研究表明，星形胶质细胞积极参与慢性神经炎症，还可通过其他机制（如氧化应激和神经递质的调节）对AD发病进程产生作用 。

3 神经元与AD

3.1　神经元概述

神经元是神经系统最基本的单位，主要由胞体、树突、轴突和髓鞘组成，并通过接收和传递冲动而维持中枢神经系统结构与功能，众多研究表明，神经炎症可影响神经元的活性和功能，并与AD病理生理过程密切相关 。

3.2　神经元在AD中的作用机制

据报道，正常情况下神经元内含大量分子，可避免炎症诱发神经系统疾病，但在AD进展过程中，这些分子功能将受益或丧失。如神经元内Tau蛋白通常与微管结合，并参与细胞中线粒体的轴突运输；但在AD神经元中，Tau蛋白高度磷酸化形成NFTs时与微管解离，致使线粒体在胞体与突触间的轴突运输受损，导致细胞代谢障碍而促使神经元凋亡；神经元Tau蛋白释放的增加又可激活NMDA受体和IL‑6合成，从而引发神经炎症，进一步损伤神经元 。

神经元外的Aβ沉积除对神经元造成机械损伤外，同样可诱导促炎分子的分泌和释放，如氧化应激导致活性氧的产生。这些炎症介质能与膜脂质、蛋白质和核酸等几种生物分子相互作用，通过改变突触、髓鞘和胞体结构进一步损害神经元功能。而突触后致密‑95和突触素是突触标志物，常被用于AD的研究，其表达减少有助于判断是否诱发氧化应激，促进神经炎症而损伤突触功能，导致AD认知功能障碍 。目前，Lee等 研究发现，表达淀粉样蛋白前体蛋白基因在大脑神经元中进行基因重组得到不同的变体。AD患者神经元内独特的淀粉样蛋白前体蛋白序列及其外显子均较健康人高，而非神经元不存在此种变化。该研究在一定程度上解释了针对Aβ的一些临床试验失败的原因，但具体机制尚不清楚。因此，进一步深入了解神经炎症中AD神经元的致病和保护机制将为AD治疗带来新展望。

4 适应性免疫与AD

神经炎症是AD的重要病理特征，但因大脑自身的特殊结构，目前许多研究都集中于AD与神经炎症相关的固有免疫（如小胶质细胞这种固有免疫细胞激活对AD神经炎症的影响及作用），但适应性免疫却研究较少。最近一项大规模全基因组关联研究表明，适应性免疫也参与了AD相关的神经炎症并具有重要作用 。

研究发现，外周免疫细胞在AD中枢神经系统出现，并在病理区域附近聚积；大脑淋巴系统携带有脑脊液中的外周免疫细胞，以便外周T细胞对大脑的某些抗原作出反应 ，但T细胞进入中枢后，是否能够使神经炎症长久存在并演化病程尚不清楚。Gate等 采集了AD患者和健康人的血液，发现了一种被称为CD8+ T效应记忆CD45RA+（TEMRA）免疫细胞亚群，确定了适应性免疫与AD神经炎症的关系。已知TEMRA细胞与免疫记忆有关，可释放炎症因子和细胞毒性分子。该研究指出，AD患者的TEMRA细胞受到炎症分子刺激后，进一步活化并释放更多的γ干扰素，从而继续刺激TEMRA细胞，形成恶性循环，最后导致TEMRA细胞在脑内大面积增加，神经炎症异常活跃，AD认知功能大幅度下降。另有研究报道，TEMRA细胞常积聚在AD淀粉样斑块周围的组织和血管，并直接与神经元接触，阻断神经性冲动的传播，破坏神经元功能，促进神经炎症发生发展，TEMRA细胞数量与AD患者的认知障碍程度呈正相关 。

在适应性免疫系统中，除T细胞外，B细胞也是重要组成部分。B细胞不仅产生抗体，而且可向T细胞呈递抗原，分泌促炎细胞因子和抵御免疫反应的抗炎细胞因子，在神经炎症和AD疾病发病机制中至关重要 。但目前对于B细胞在AD发病机制中的作用是致病性还是保护性尚不清楚，值得进一步研究。综上，对适应性免疫在神经炎症与AD之间关系的深入探讨为后续研究提供了一个崭新的方向。

5 总结与展望

近年来关于神经炎症在AD发生发展中作用的研究大多关注于小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元方面，而目前适应性免疫反应在其中的作用也逐渐受到关注。采用对中枢神经系统中小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的靶向治疗，或通过影响外周炎症进程而减轻中枢神经系统炎症反应，可能为AD的诊断和干预提供新方向。

原文：中华医学会 国际麻醉学与复苏杂志 2017 

张莹林   姚俊岩

上海交通大学医学院，上海交通大学附属第一人民医院麻醉科，上海 201620

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(1):90-94.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20200901‑00466