从经典遗传学兴起到分子生物学的滥觞

从经典遗传学兴起到分子生物学的滥觞

什么时遗传学？什么时分子生物学？让我们来回顾一下经典遗传学的百年巅峰之路以及上世纪分子生物学滥觞的深层原因。

经典遗传学的诞生

让我们把时间的指针回拨到1831年12月27日，这是一个人类值得铭记的日子。

这一天，传奇的贝格尔号于扬帆起航开启了环球科学考察之旅。这次航行的资助者是一位伦敦的富豪，据说他的唯一要求是把他顽劣的孩子带走，他的孩子叫达尔文。

也是这一天，由于贫困，一个叫孟德尔的小孩选择了一所教会寄宿学校学习神学和数学，开始走向他的教父之路。

我们没有想到得是，这一天居然几乎决定了未来一百年生物学的走向。

达尔文随“贝格尔”号战舰进行了5年的环球旅行，这就是人类历史上最著名的行万里路了。在漫长的航线上，他观察到了相关的物种逐渐的被彼此取代，在途径加拉帕戈这片神奇的岛屿时，达尔文最终萌发了生物进化的想法。最终于1859年发表了著名的《物种起源》的著作，提出了生物通过生存斗争以及自然选择的进化理论。

但是，达尔文的进化理论没有对生物遗传和变异的遗传学基础进行论述，他在1868年发表的第二部著作《在驯养下动物和植物的变异》中试图对这一不足作出解释，但非常遗憾的是他提出的是毫无新意的“泛生说”和“获得性遗传”的观点。

医学之父希波克拉底认为，雄性精液在身体的各个器官中形成，通过血管运输到睾丸中，所以他把精液叫做体液。所以，他认为体液是遗传特征的载体，如果体液带有疾病，新生儿就表现出先天性缺陷，也就是我们所说的遗传病。

达尔文继承了就是这种学说，所谓“泛生论“就是指，人类身体各部分的细胞中都包含有一种自我增殖性的粒子（达尔文称之为微芽），这种粒子通过血管聚集到生殖细胞，由此传给后代，在后代体内又可以分散到各器官中，以此传递亲本的性状。

这些观点，连达尔文的支持者都看不下去了。

达尔文的铁杆粉丝德国人魏斯曼，小心翼翼的提出生物中有两类细胞：一类是已经分化的细胞，它们已不含有完整的遗传物质，只能维持当代生存，并随个体死亡而消失；另一类是隐蔽在生物体内的种质细胞，它们始终保持一份完整的遗传物质,不受体质细胞的影响,可连续不断地把遗传物质传给后代。

我们把这个学说叫种质论，直接否定了泛生论。种质论最终影响了遗传学的产生和发展。

哦对了，就是这个魏斯曼修正了细胞学说第三条，提出新细胞都来源于老细胞的分裂。

不过，在当时的一片喧嚣中，真正的遗传之父被掩盖和忽视了，他就是前面我们提到的孟德尔。孟德尔是一位天主教修道士，同时也是一所中学的代课教师。他于1856—1864年在他所在修道院的小花园内对豌豆进行了杂交实验，于1865年在当地召开的自然科学学会上宣读了试验结果。他的结果今天任何一个高中生都耳熟能详，即遗传因子分离和自由组合定律。

不过当时居然没有能够获得一丁点的关注，令人唏嘘的是，没有任何人在回忆录中提过任何孟德尔豌豆杂交的事。如果仅从史料中看，这可能就是一位普通的不能再普通的教父了。

幸运的是到了1900年，他的论文才得到3个不同国家的3位植物学家的注意。他们有的种月见草和玉米，有的种豌豆和菜豆，但是都从自己独立的研究中获得符合孟德尔原理的证据。当他们在收集资料、引用文献时都发现了孟德尔的论文。从这以后，许多学者都按照孟德尔的理论（分离自由组合）和研究方法（假说演绎）对动、植物的遗传现象进行了广泛深入的研究，使遗传学研究得到迅速发展。

九年后，丹麦植物生理学家约翰森称孟德尔式遗传中的遗传因子为基因，并且明确区别基因型和表型。

同年，贝特森最将孟德尔定律扩充到鸡兔等动物中，并且创造了一系列遗传学名词：遗传学、同质结合、异质结合、等位基因、相引和相斥等，奠定了孟德尔遗传学的基础。在其代表性著作《孟德尔的遗传原理》，首次提出了遗传学。

其实贝特逊大家并不陌生，高中生物有一票关于蔷薇冠胡桃冠之类的题，就是这位大咖当年做的实验。

最终，1900年被叫做遗传学的元年，孟德尔晋升为遗传学之父。

细胞遗传学阶段

遗传学蓬勃发展的阶段，也是显微技术突飞猛进的阶段，所以很多人用显微技术加上一些染色手段，用观察细胞的方法来研究遗传，史称细胞遗传学阶段。

1903年，美国细胞学家萨顿和德国实验胚胎学家博韦里各自在动植物生殖细胞的减数分裂过程中发现了染色体行为与遗传因子行为之间的平行关系，认为孟德尔所设想的遗传因子就在染色体上，这就是所谓的萨顿—博韦里假说，高中简称萨顿假说。

随后的十年间，美国细胞学家麦克朗、史蒂文斯和威尔逊等先后发现在直翅目和半翅目昆虫中雌体比雄体多了一条染色体，即X染色体，从而揭示了性别和染色体之间的关系。

最终，一种双翅目昆虫脱颖而出称为遗传学的最优材料，伴随着摩尔根的成功被世人所知，她的名字叫果蝇。2017年诺贝尔生理学与医学奖授予杰弗理·霍尔、迈克尔·罗斯巴殊与迈克尔·杨，以表彰他们发现了果蝇的昼夜节律的分子机制。霍尔向果蝇致敬——“如果没有它们，我们的研究就难以进行，更别说要取得这样的成果了。”

目前为止，一共有5个诺奖颁给了果蝇研究，第一个是1933年，颁给了果蝇的开山祖师摩尔根；第二个是1946年，颁给了摩尔根的学生赫尔曼·穆勒，他发现了X射线对果蝇的突变效应；第三个是1995年，颁给了三位果蝇发育基因的研究者；第四个是2011年，颁给了果蝇免疫系统的Toll相关基因；第四个是2011年，颁给了果蝇免疫系统的Toll相关基因。这是恐怕是因为被研究而获得诺贝尔奖最多的一种生物了。

果蝇类昆虫与人类一样分布于全世界，并且在人类的居室内过冬。由于体型小，很容易穿过纱窗，因此居家环境内也很常见。大家只要在阳台上放一些水果，腐烂后就会有果蝇飞出，而且头部还有一双硕大的红色复眼。

所以，当摩尔根在实验室看到了一只白眼雄果蝇，就知道这是一只优良的突变体。高中生物必修二是这么记载的：

大约在1910年5月，在摩尔根实验室中诞生了一只白眼雄果蝇，而他的兄弟姐妹的眼睛都是红色的。很明显，这是一只变异个体，他注定要成为科学史上著名的动物。但这只果蝇却很虚弱。

在自己的第三个孩子出生时，摩尔根赶到医院，他妻子的第一句话竟是：“那只白眼果蝇怎么样了？”

摩尔根的第三个孩子长得很好，但那只果蝇却很虚弱。摩尔根晚上把他带回家中，让他呆在床边的一个瓶子里，白天又把他带回实验室。在临死前，这只白眼果蝇抖擞精神，与一只红眼果蝇交配，把突变基因传了下来。

果然不出所料，子一代都是红眼果蝇，子一代雌雄互交，子二代出现了红眼和白眼的3：1的分离比，只不过白眼都是雄蝇。这就把白眼这个性状和性别联系在了一起，而由于之前X染色体的发现，这样无可辩驳的证明了控制眼色的基因位于性染色体上。

摩尔根和他的学生还推算出了各种基因的染色体上的位置，并画出了果蝇的4对染色体上的基因所排列的位置图，并提出了遗传学第三定律-连锁互换。1926年，摩尔根发表了巨著《基因论》，这本书是自孟德尔定律重新发现后对遗传学的一个总结，基因学说从此诞生了，男女性别之谜也终于被揭开了。从此遗传学结束了空想时代，进入到细胞遗传学阶段，重大发现接踵而至，并成为20世纪最为活跃的研究领域之一。

但是摩尔根的实验室确实极度的脏乱差，果蝇喜欢腐烂的水果，所以摩尔根买了一堆香蕉捣成泥，弄得整屋都是久久不散的烂香蕉味道；香蕉很难清理干净，加之摩尔根又经常伸出他那神奇的大拇指把果蝇摁死在桌子上，所以他的实验室里总有大批的蟑螂老鼠其他苍蝇之类，因此，摩尔根的实验室被称作蝇室（Fly-room）。更为神奇的是，为了收集饲养果蝇用的容器，摩尔根和助手居然四处盗窃了大量的牛奶瓶。

一位曾在蝇室工作过的科学家曾写道：“在这热火朝天的蝇室里工作的那些年，每当我拉开工作台的抽屉，总免不了把头扭向一边，让蟑螂有机会逃到暗处去。有一次，我气喘吁吁地对他说：摩尔根博士，如果你把脚落在地板上，就会把耗子踩死的。果然，他踩着耗子了！”

但是，即使是这样，这依然是人类历史上最伟大的实验室。如果说孟德尔开创了遗传学的话，摩尔根则用这所简陋的果蝇实验室奠定了这门学科的根基。

这所实验培养的学生更是遍布世界各地，包括后来获得诺奖的穆勒和德尔布吕克，包括我国著名学者谈家桢就是从果蝇实验室毕业的，回国后建立了浙大和复旦的生物系。

微生物遗传学阶段

摩尔根之后，大家逐渐开始认识到微生物在遗传研究方面的优越性。美国的比德尔和原来想通过果蝇复眼色素遗传的研究来阐明基因的功能，虽然取得了一些进展，比如获得了褐眼和朱砂眼（对此无感的同学可以回顾一下北京2011年高考那道果蝇题），但并不理想，于是找了果蝇实验室毕业的塔特姆。两人一拍即合，改用脉孢菌的突变体作为研究材料，另行研究基因在氨基酸等的生物合成中所起的作用。受到穆勒果蝇突变体的影响，他们用X射线诱发多种营养缺陷型突变体，并进一步研究这些突变特性在遗传上的传递规律。

野生型脉孢霉可以在仅含有无机盐、糖和维生素的基本培养基上生长，因此他们推理认为对于其细胞生长所必需的化合物的合成一定是由遗传控制的，于是他们开始证实这一推理。首先他们用X-射线或紫外线照射脉孢霉的分生孢子，期望获得某些影响特殊代谢的突变型，然后他们将辐射过的孢子与另一相对交配型的野生型孢子杂交，这时获得的子代中有些是不能在基本培养基上生长但可以在加有多种有机物的完全培养基上生长，然而有些孢子仅在加有了某一成分（如精氨酸）的培养基上就能生长，并且这种营养依赖是可以遗传的，这就暗示了控制精氨酸合成过程中某个步骤的基因有了缺陷，他们获得了许多这种单一缺陷的营养突变型。接下来的工作是进行生化途径分析，逐一证明哪个突变型是由哪一个酶的缺陷造成的。这样他们得出结论认为一个基因的缺陷导致一个基本酶的缺陷，从而产生一个生长依赖突变型，即一个基因一个酶。

这项成就不仅使他们获得了诺贝尔奖，更重要的是建立和发展了微生物遗传学和生化遗传学。后期的研究人员采用微生物作为材料研究基因的原初作用、化学本质、突变机制以及细菌的基因重组、基因调控等，取得了已往在高等动植物研究中难以取得的成果。1900～1910年人们只认识到孟德尔定律广泛适用于高等动植物，微生物遗传学时期的工作成就则使人们认识到遗传学的基本规律适用于包括人和噬菌体在内的一切生物。

1961年法国分子遗传学家雅各布和莫诺发表关于大肠杆菌的操纵子学说，标志微生物遗传学的谢幕和分子生物的统治地位的确立。

分子生物学诞生

基因究竟是由什么物质组成的呢？这是自孟德尔规律被发现以来人们一直探索的问题。

这一切还得从1869年一位瑞士医生米切尔说起，他从脓细胞中分离出了细胞核，经过琐碎的处理，他得到了一种含磷量非常高有机酸，起名叫做核素。这应该算是分子生物学开创性的工作了，但是和孟德尔一样被被长期埋没。但是孟德尔被重新发现，而米切尔仍然是一个被遗忘的人。

弗莱明怀疑核素是细胞核的一种重要组分，并创造了染色质这个词，用来表示核素和细胞核种那种能够被碱性染料染成深色的物质之间的线性关系。他大概没有想到，百年之后，这变成了中国高三必考的一种题型—染色体和DNA的数量分析。

时隔30多年以后，美国的威尔逊将证明它是染色体的重要组成成分，并将其改名为核酸，并指出它可能是遗传物质。于是，一大批化学研究者纷纷投入这一领域。

克赛尔通过研究胸腺和酵母来源的核酸，证实了存在两种核酸，起名叫胸腺核酸和酵母核酸，即我们现在学的脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。

非常遗憾的是，当时的人们并没有认识到这会是遗传物质。当莱文提出四核苷酸理论的时候，即所有来源的DNA的四种碱基都是等量的且在更高层次的组织种是一成不变的，人们把DNA当成一种高度重复的多聚物，和糖原一样。而遗传物质，则被认为非蛋白质莫属。如果各位有幸生活在上个世纪40年代，就有幸见证高中课本的遗传物质是蛋白质而不是DNA。

1928年，备受尊敬的英国细菌学家格里菲斯发表了一些列关于肺炎双球菌的实验资料，发现加热杀死的S型菌可以成功的转化R型菌，从而第一次给出一个蛋白质可能不是遗传物质的可能。众所周知，蛋白质60°以上就会失活。不过，格里菲斯似乎并没有认识到这一点，而提出了转化因子的概念。二战期间，一颗德国炸弹摧毁了他的实验室，同时也带走了这位严谨的学者。这让我想到了阿基米德，面对粗鄙的罗马大兵时说的那句穿越两千年的名言：不要碰我的圆！

格里菲斯肺炎双球菌的实验

继承这项工作的是埃弗里，他和同事用了十年的时间纯化了这种转化因子，并成功转化肺炎双球菌，这就直接证明了脱氧核糖核酸（DNA）是遗传物质。但是，在一个从小就接受蛋白质是遗传物质而核酸和多糖一样的年代，是很难被接受的。

于是，人们发现了艾弗里的DNA纯化工作不彻底，很有０.３％的蛋白质，于是轻易的“打败”了艾弗里。

这时候，查伽夫横空出世，拯救了这一切。

利用二战后的新技术－纸层析、紫外分光光度计和离子交换层析，查伽夫证实了DNA种的碱基并不是等量存在，并提出了著名的查伽夫法则：即所有DNA中腺嘌呤与胸腺嘧啶的摩尔含量相等，（A＝T），鸟嘌呤和胞嘧啶的摩尔含量相等（G＝C），即嘌呤的总含量与嘧啶的总含量相等（A＋G＝T＋C）。DNA的碱基组成具有种的特异性，但没有组织和器官的特异性。另外生长发育阶段、营养状态和环境的改变都不影响DNA的碱基组成。

查伽夫法则

这样一来，DNA就可以和蛋白质相抗衡，具有了称为遗传物质的潜质。

最先敏锐意识到这一点的是德尔布吕克，他和卢里亚和赫尔希一起开创了噬菌体的时代。德尔布吕克的一项重要贡献是开创了“暑假短期辅导班”-，持续很多年在冷泉港和加州理工宣讲噬菌体课程，吸引了一批又一批有志青年投身到这个行业。据沃森的说法，关于基因及其功能的基本事实，都是通过某个暑假班的研究而认识的。

之后就是著名的噬菌体侵染实验。即孟德尔的豌豆、摩尔根的果蝇之后，噬菌体成为了遗传工作者的最爱。这个实验以毫无争议的事实，证明了DNA就是遗传物质。

那么究竟DNA的结构是什么样子的？大家都在分秒必争的研究，结果两个毛头小伙子脱颖而出拔得头筹，他们就是沃森和克里克。毫不谦虚的说，沃森和克里克发现的DNA双螺旋模型是二十世纪生物学最伟大的成就之一。

一个日本学者曾经这样形容康德，他认为康德以前的所有哲学河流都汇于康德，而康德之后所有的哲学思想都源于康德。我们也可以类比的说，DNA双螺旋之前的遗传学都汇于双螺旋，而DNA之后的遗传学都源于双螺旋。

二战以后，许多专注物理和化学的学者受到原子弹化学武器等的深深刺激，不愿再专注本行。这时候，量子力学两个先驱式的人物薛定谔发表了一篇著名的小册子：生命是什么？在这本书种，薛定谔当然没有理会猫的问题，第一次提出了可以用物理和化学的方法来研究生命。

受此感召，一批批的理化学者纷纷涌入遗传学的世界是，也因此，二战后生物学蓬勃发展。在这滚滚的人流中，沃森和克里克，一个美国鸟类的博士后和英国物理学的硕士，开始了他们的故事。

沃森是一个相对内向安静的人，而克里克则以大声说话并时常大小而出名，沃森在其引人注目的《双螺旋》一书中，把克里克描述成一个及其聪明而且外向，从来没有“一刻谦虚”的理论家，而沃森则是那位实干家。用中国的话说，即是天造之合。

据说，当克里克看到X射线晶体学家富兰克林的那张著名的DNAX射线晶体结构数据图时，仅用了３０秒，就笃定他时双螺旋。于是和沃森一起，用查伽夫的数据，建立起了双螺旋的模型，尽管有些瑕疵，但却开创了一个新时代。

后来的半保留复制的证明，密码子的破译，中心法则的提出，乃至基因工程的诞生及被誉为20世纪人类三大工程的人类基因组计划都离不开1953年那一抹惊人的双螺旋。

孟德尔的遗传因子，摩尔根的基因终于有了物理实体，而我们也进入了基因的时代。