迈向21世纪的纳米医学

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迈向21世纪的纳米医学

作者：奇云

关键词：纳米，纳米科技，纳米医学

摘要

评述了纳米医学的理论和应用意义、研究领域和最新进展。

Abstract: The pure and applied signification, studying field and new progress of nanomedicine are reviewed.

Key words: nanometer ，nano science and technology，nanomedicine

1、跨世纪的新学科——纳米科技

众所周知，原子是组成自然界的基本单位。正是这些形形色色的原子，以千差万别的方式排列，才使我们这个世界即充满神奇又多姿多彩。早在1959年12月29日，美国著名物理学家、诺贝尔物理奖获得者理查德.费因曼（Rinchard . Feynman），在美国物理学会召开的年会上，作了一个题为：《底层大有可为》（There's Plenty of Room at the Bottom）的著名演讲。在演讲中，费因曼满怀激情地说：“当我们深入并游荡在原子的周围，我们是在按不同的定律活动，我们会遇到许许多多新奇的事情，能以全新的方式生产，完成异乎寻常的工作。如果有一天可以按人的意志安排一个个原子，将会产生什么样的奇迹？！”展开想象的翅膀，费因曼给我们描述了这样一副激动人心的画面：通过人为地操纵单个原子，来构造人们需要的特定功能的物质。这如同用原子来搭积木！囿于人们认识水平和科技发展水平，当时听起来无异是天方夜谭。

在此之后的二十多年时间内，人们对费因曼所提出的这种新奇的技术并没引起足够的重视。1990年7月，在美国巴尔的摩召开了第一届国际纳米科技会议。这次会议的召开，标志着纳米科技（nano science and technology，简称Nano ST）的正式诞生[1]。时至今日，费因曼当年的梦想已经开始变为活生生的现实：人类已经开始了在单个原子、分子层次上对物质进行探测和控制研究，并取得了一系列激动人心的重大成果[2-4]。

“纳米”是“nanometer”的译名，即为毫微米，通常用“nm”表示。在物理学中，纳米是长度的单位；一纳米为十亿分之一米，或一纳米为 10埃。它与长度单位米的换算关系是：1纳米=10-9米。如果做个比较，一纳米只有3个原子那么长。所谓“纳米科技”，就是在0.1~100纳米的尺度上，研究和利用原子、分子的结构、特征及相互作用的高新科学技术。

2000年1月21日，美国总统克林顿宣布，美国将从2000年10月1日起实施一项新的国家计划——国家纳米科学技术计划（NNI），并把其作为美国政府当前科技研究与开发的第一优先计划。据报道，美国政府在2001年预算中用于纳米科技研究与开发的经费将高达4.95亿美元，增幅几乎是翻了一番。美国是最早成立纳米科技研究中心的国家。美国到2005年的10项战略技术中有4项属于纳米科技，它把纳米科技列入了“政府关键技术”、“本世纪末下世纪初的重大研究方向”、“2005年的战略技术”，美国国防部每年为此拨款3500万美元。1996年，美国以国家科学基金会（NSF）为主的十几个联邦政府机构委托世界技术评估中心（WTEC），对纳米微粒、纳米结构材料和纳米器件的研究开发现状和趋势，在全球范围内进行了为期3年的调研。随后，国家科学技术委员会（NSTC）设立了一个纳米科学、工程与技术机构间工作组（IWGN），在WTEC调研的基础上，拟订出文章开头所说的NNI计划。日本1991年开始实施为期10年、耗资2.25亿美元的纳米科技研究计划，将此计划作为日本政府、企业和大学合作研究的三项重大基础研究课题之一；1995年又将此列为今后10年日本应开发的四大基础科学技术项目之一，并制定了具有挑战性的战略性基础研究推进计划。德国1993年提出了10年重点发展的9个领域80项关键技术，原子测控技术涉及其中4个领域12个项目，联邦政府每年拨款8500万美元支持这个领域的研究。我国的基础研究计划和“863”高技术计划对纳米科技的研究和开发都给予支持。目前，美国在合成、化学和生物方面处于领先，日本在器件和结构方面具有优势，欧洲在弥散、涂覆和新型仪器方面实力较强。我国在纳米技术的研究与开发的某些方面也取得了一定的成绩，例如制备出了定向碳纳米管阵列、氮化镓一维纳米丝和纳米电缆等。如果纳米技术的定义范围更宽一些，不只包括装配机器系统，也包括纳米尺寸能完成机器或设施功能的分子结构，那么已有原型样机和填充了直径为1.5纳米离子通道的合成膜的生物传感器。非装配纳米技术可能有其它与健康相关的应用，如正由美国国防部高级研究计划局开发的进行常规生物监控的手表大小的个人状况监控器，及制药公司正在开发的质量监控器等。纳米技术初期的应用将集中于机体外，如诊断和药物生产。虽然纳米技术的早期应用将在体外，但是最有价值的将是体内应用。可能的应用领域包括：沿着血液运行、支持天然免疫系统的程序化免疫机器；激活快速愈合和组织重建的细胞聚集机器；实施遗传手术的细胞修复机器。许多研究领域可能从各个方面有益于纳米技术的发展，生物技术是其中最重要的方面之一。一些关键的研究领域包括：蛋白质工程和大分子设计和折叠；自组生物分子材料；催化；纳米管及其它新化学微结构；生物能及超声－驱动化学；半导体与生物学的交叉；微型化和大规模平行扫描显微镜；生物化学计算；分子模型工具等。

纳米科技涉及到几乎现有的所有科学技术领域，是现代科学和先进工程技术结合的产物。纳米科技的诞生，使人类改造自然的能力直接延伸到分子和原子。它的最终目标是人类按照自己的意志操纵单个原子，在纳米尺度上制造具有特定功能的产品，实现生产方式的飞跃。因此说，纳米科技的诞生，标志着人类科学技术进入一个崭新新时代——纳米科技时代。目前，纳米科技正处于重大突破的前夜，它已经取得一系列成果，已足以使全世界为之震动，并引起全世界关心未来的科学家的思索。专家们认为，这一兴起于本世纪90年代的纳米科技，必将雄踞于1世纪，对人类社会产生重大而深远的影响。

2、开辟纳米科技新领域——关于纳米医学的命题及必要性

1995年，笔者首次在国内发表文章提出“纳米医学”（nanomedicine）一词[5]。在拙文中，笔者将纳米医学定义为：纳米科技的一个新分支；是运用纳米科技的理论与方法，在传统医学和现代医学的基础上，开展医学研究与实践的新兴边缘学科。

当时，提出“纳米医学”的命题基于这样一种考虑：纳米科技的发展，给许多学科和领域的发展带来革命和深远的影响，并引发了纳米物理学（nanophysics）、纳米化学（nanochemistry）、纳米电子学（nanoelectronics）、纳米生物学（nanobiology）、纳米材料科学（nanometer materials science）、纳米机械学（nanomechanics）、纳米显微学（nanoscopy）、纳米计量学（nanometrology）、纳米制造（nanofabrication）以及纳米地质天文学（nanogeology and nanoastronomy）等一系列既相互联系、又相对独立的纳米科技新领域[6-16]。

令人遗憾的是，在如此众多的纳米科技新领域中，惟独没有“纳米医学”这一分支。当今，由于学科间交叉渗透、新技术新方法的引进，医学的内涵不断丰富，研究层次已由群体、个体、器官、组织深入扩展到细胞、亚细胞、分子原子水平。囿于学科性质，它的主要任务是认识人体、保护人体、改造人体。尤其是纳米生物学、纳米化学、纳米材料科学、纳米显微学等纳米科技领域的不断发展，已经为纳米医学的诞生创造了条件。笔者当时认为[5]，在纳米科技领域中，事实上已经形成了“纳米医学”这一纳米科技新分支，纳米医学的命题是可以成立的。1995年笔者提出“纳米医学”命题时，曾有不少读者对纳米医学内容表现出浓厚的兴趣，但学术界响应者寡。

随着纳米科技的不断发展，纳米医学引起国外科技工作者的重视，Newsweek于2000年1月3日发表了关于纳米医学方面的文章[17]。在其他学术和科普刊物上，也不断有关纳米医学的文章刊出[18-19]。可以说，纳米医学的命题已得到人们认可，纳米医学的研究已崭露头角。为此，笔者再次呼吁：希望科技界对纳米医学的提法、必要性、特点、内容进行广泛的探讨，创建并发展纳米医学新学科。

众所周知，自然科学研究的最终目的是为生产服务、为人类谋幸福。作为纳米科技这门学科的研究，应以基础和应用的两个方面考虑，即：一是纳米科技本身的发展，二是纳米科技的应用。同样，纳米医学即可以促进基础医学的发展，又可以促进临床医学的进步。应用学科是为今日医疗实践服务，基础理论学科是科学储备、为明日医疗实践服务。在“医学”之前冠以“纳米”，以示现代医学的分工不同，来突破医学学科本身性质和任务的这种界限，就能更好地承担起为医学研究与医疗实践服务的任务。

当然，在纳米医学中的“纳米”，不仅意味着空间尺度，而且提供了一种对医学的全新认识方法和实践方法。相信通过“纳米医学”这一纳米科技分支学科的建立，将吸引广大纳米科技工作者和医学工作者关注纳米科技研究中的医学问题，这既有利于医学事业的发展，又有利于培养“坐而言，起而行”的科研、教学和临床人才，也将极大地丰富纳米科技和医学的知识宝库。从这里，新学科将会诞生，新材料将被创造，新概念和新理论将相继建立。它的发展，将会导致人类认识世界、改造世界的一次大飞跃，使医学领域乃至整个生命科学领域发生重大变革。

3、纳米医学的关键技术

正如同当今微电子技术的发展依赖于材料的制备和微细加工技术的非凡成功一样，要进入纳米医学时代，纳米材料和纳米加工能力的获得是必要的。此外，纳米结构的形貌和性能表征也十分重要。在众多的技术手段中，最具竞争力的首推扫描探针显微镜（scanning proble microscope，SPM）家族。

SPM家族中，最引人注目的是扫描隧道显微镜（scanning tunneling microscope，STM）。这一非凡的仪器于80年代初研制成功，基本原理是基于量子隧道吸引和扫描。它在压电材料制成的支架上装有极细的金属探针，将探针尖和样品表面作为电极，可用电压控制探针尖作高精度的移动。当探针尖靠近待观察材料的表面时（小于1nm），双方原子外层的电子云有所重叠。这时在针尖和材料之间施加一个小电压，便会引起隧道效应——电子在针尖和材料之间流动。由于隧道电流随距离改变而剧烈变化，让针尖在同一高度扫描材料表面，表面那些“凸凹不平”的原子所构成的电流变化。通过计算机处理，便能在显示屏上看到材料表面三维的原子结构图。STM具有空前高的分辨率，横向可达0.1nm，纵向可优于0.01nm，从而实现了人们一睹原子“庐山真面目”的愿望，把人们带到了微观世界。值得一提的是，STM还有另一个重要用途，可以对原子、分子进行直接操纵。1990年4月，美国IBM公司阿尔梅德研究中心的研究者借助STM一次移动一个原子，用35个氙原子在镍（Ni）的表面上刻出“IBM”3个字母。该公司的研究者用STM移动单个一氧化碳分子，将28个一氧化碳分子竖立定位在铂片表面，排成一个人形。日本科学家已成功地将硅原子堆成一个“金字塔”，首次实现原子三维空间立体搬迁。我国科学家STM在石墨表面“写”出“中国”和中科院的英文缩写“CAS”。字的尺寸为 200nm×200nm。按照这个尺寸，可以在大头针针尖一样的面积上记录下一部《红楼梦》的全部内容。

由于STM依靠隧道电流工作，因此，只适用于导电样品。为了获取绝缘材料的原子图象，在STM的基础上，又发展了原子力显微镜（atomic force microscope，AFM）。它的基本原理是：当探针接近样品表面时，由于原子间的相互作用力，使得装配探针的悬臂发生微弯曲，检测到微弯曲的情况，就知道表面与原子力之间的原子力大小。在探针沿表面扫描时，保持尖端与表面原子力恒定所需施加于压电材料两端的电压波形，就反映了表面形貌。AFM成像的关键是悬臂弯曲状态的测量。由于原子间的作用力极小（约为10-10牛顿量级），臂的弯曲度极小。参照AFM的原理，采用几种光学测力方法，还发展了磁力显微镜（magnetic force microscope ，MFM）、摩擦力显微镜（friction force microscope ，FFM）、激光力显微镜（laser force microscope，LFM）、静电力显微镜（electrostatic force microscope，EFM）等一系列扫描力显微镜（scanning force microscope，SFM），SPM家族不断发展壮大。除了AFM和FFM，其余SFM工作的探针与样品间可不接触，这样就避免了对样品表面的污损和损伤。

SPM的出现，最早是为了原子尺度的成像要求。可今天已发现它们具有更广泛的应用价值。建立在SPM技术之上的纳米加工工艺研究、纳米结构理化性能表征，材料和器件纳米尺度形貌分析、高密度储存技术，是当今科学技术中最活跃的前沿领域之一。由于SPM能够集成像、性能表征于一体，堪称现代科技的完美结晶是纳米医学的关键技术。正像一些专家所说：“如果没有SPM，就没有今天的纳米科技”。同理，如果没有SPM，也不会形成纳米医学新学科。当前，一个由SPM技术和微电子技术相结合的交叉领域——扫描探针电子学正在兴起，其结果使我们跨入纳米医学的新世界。

另一种观测和控制生物大分子的技术是光镊技术（optical tweezers)[20]。它的原理是利用激光动量转移产生的辐射压力，从而形成具有梯度力场的光学陷阱（trap)，处在陷阱中的微粒受到梯度力场的作用，就被“钳住”。这个光学陷阱象是一把小镊子，因此被成为“光镊”。如果在小球上连结生物大分子，并且把小球“钳住”在光学陷阱中，可以在溶液环境中对生物大分子进行操纵。光镊是测量和控制生物大分子的有力工具。用这种技术可以测出生物大分子间很小的力（力的大小是皮牛顿量级，1皮牛顿=10-9牛顿），以及生物大分子的很小位移（位移的大小是纳米量级）。科学家们已经利用这种方法测量了DNA分子的弹性，RNA酶在转录过程中对DNA分子的作用力，等等。

4、纳米医学的研究内容

纳米医学的研究内容十分广泛，凡是与人类生理、病理和医疗有关的内容它都涉及。主要有以下几个方面：

（1）、明察秋毫——在纳米尺度上获取生命信息

由于当今的生命科学已经从描述性、实验性科学，向定量科学过渡，其发展的主流和带头学科是分子生物学，它研究的焦点是生物大分子的结构与功能。而在众多的生物大分子中，焦点又集中在蛋白质和核酸分子的结构与功能的研究。这是由于蛋白质和核酸这两种生物大分子是千差万别的、多层次的生命现象中最本质而又高度一致的物质基础。

从结构上讲，蛋白质与核酸这两种重要的生物大分子的几何尺度均处于光学显微镜不可见的几个到几十个纳米的范围之内。以往对纳米尺度上的生物大分子结构的研究，主要通过电子显微镜观察和X光晶体衍射等方法来实现的。但是它们各有局限之处，电子显微镜要求有一定的真空干燥制样条件，而且在观察中电子束对生物样品有损伤；X光晶体衍射方法具有很高的分辨率，但它要求样品能够结晶，样品需求量也较大，所获得的实验结果是大范围平均值而且需经模拟和计算才能得高分辨的具体图像。STM/AFM则可在自然的大气或液体条件下成像，而且结果直观，分辨率高，是研究生物大分子表面拓扑结构、特别是局域结构的理想方法。

早在1989年1月，美国科学家发表了第一张在大气环境下的DNA分子的STM图象，这张图被评为当年度美国的“第一号科技成果”。同年4月，中国科学院原子核研究所与上海细胞所合作，获得了鱼精子B型DNA的直观图像。这一成果也被美国《大众科学》年终评为1989年度重大进展，探索DNA新构型是STM对DNA结构研究可能作出的第一个重要贡献。此后，研究者相继得到了左旋DNA、双螺旋DNA的碱基对、平行双螺旋DNA的STM图象。我国科学家利用STM成功的拍摄到表征DNA复制过程中一瞬间的照片。这些激动人心的进展，不仅证明了SPM（主要是STM)用于DNA顺序分析应用前景，而且也为探索未知核酸结构开拓了一条新路。

应用SPM研究蛋白质结构也取得进展。首先是观察蛋白质分子的表面结构形貌。我国科学家获得了人体β-珠蛋白基因的某个调控过程中DNA形成环结构的STM图象，这对了解真核基因调控机制具有十分重要的意义。美国科学家观察到了磷酸化激酶的形貌。目前，研究已涉及到氨基酸、人工合成多肽、结构蛋白和功能蛋白等主要领域。应用SPM观察蛋白质与DNA的复合物也有报道。不过，这方面的研究尚处在探索阶段。

生命过程所需的能量代谢、物质代谢及其他众多的生物生理过程，都是在细胞这个微米和亚微米范围内进行的。在纳米尺度上获取生命信息的研究更引人注目。例如，利用STM获取细胞膜和细胞器表面的结构信息，同时还可以研究细胞膜、细胞器表面结构在不同环境条件下变化，以及与这种变化相关联的生物的生理过程的静态信息，现在全细胞的AFM成像已经实现，通过AFM研究活细胞在外界作用下发生的结构变化已接近实现。另外，利用尖端直径小到足以插入活细胞内而又不严重干扰细胞的正常生理过程的纳米传感器（nano senser)，可以获取活细胞内多种生化反应的动态化学信息、电化学信息及反映整体的功能状态，以期深化对机体生理及病理过程的理解。这将为临床相应疾病提供诊断及治疗的客观指标，为药理研究提供细胞水平的模型，为细胞工程、蛋白质工程、酶工程等研究提供相应的材料和手段。

近年荧光测量技术的发展可以使人们探测到单个生物大分子的荧光。通过单个大分子的荧光测量，可以反应一个生物大分子的能量状态，它周围化学环境的变化等等。利用这种方法，甚至可以测量一个酶分子的活性。而且非常有意思。我们知道，一组酶分子其活性有高低。但是，在平均测量的结果中，我们不能分辨，是单一的酶分子活性本身有高低，还是其中一部分有活性，一部分没有活性？利用单分子水平的测量技术发现，同一种酶分子，它们在同样的环境下，活性不一样；同一个酶分子，其活性也随时间有一个涨落变化。

（2）、超越极限——开发物质潜在的信息结构潜力

纳米医学必将涉及到医学信息学、生命信息学的存储和处理，这将有赖于纳米电子学的发展。纳米医学一旦与纳米电子学结合起来，就会大大促进纳米医学信息学的发展。正如同本世纪三、四十年代发展原子能、原子弹的时期，核技术开发了物资潜在的能量，使单位体积物质的爆炸力增加了百万倍一样，纳米科技将开发物质潜在的信息结构潜力，使单位体积物质储存和处理信息的能力提高百万倍以上。

纳米电子学的目标是提供给人类这样的技术：将集成电路的几何结构进一步减小，超越目前发展中遇到的极限，因而使得功率高密度和数据通过量率达到远是目前难以想象的水平。尚若将分子束外延薄膜生长技术和STM刻蚀技术相结合，便可望用新的物理效应去发展三维尺度均为纳米量级的量子器件，可能会引发下一次电子学革命。美国麻省理工学院研究人员制造的一些量子效应器件，其特征尺寸只有20纳米，即一根头发丝直径的三千分之一。加州理工学院的研究人员制成了一种半径为1纳米的纳米电极，可以把电子迁移速率常数的测量范围扩展两个数量级。加州福尼亚大学的科学家研制成功的一种纳米电池，100个放在一起不过一个人体细胞大小。日本东京大学制成具有一个病毒那么大的“量子箱”，用于把电子关在里面。由于在晶体管表面一特定位置存在或缺少一个原子，便可分别表示二进制数据0或1，因而可用于高密度的超微型数字存储器件，其存储密度会比目前的磁盘高1亿倍。利用STM在镍表面同一位置“拾起”或“放下”一个氙原子，原则上制造了开关速度为0.05纳秒的单个氙原子的双向开关装置，这可能导致原子级的计算机开关器件的诞生。纳米医学必将涉及到医学信息的存储和处理，这将有赖于纳米电子学的发展。纳米医学一旦与纳米医学结合在一起，就有可能将专门设计的用于传输信息的分子引入只有宣布那么大的纳米计算机中，我们人类有可能将强大的存储了人类全部知识的一些纳米计算机安放在人脑中，并使它像神经元那样被人脑所用。或许有一天，图书馆就在我们的头脑内，每一个人都可能成为爱因斯坦、牛顿，老年性痴呆、记忆丧失等病症将会得到彻底治愈。专门设计的纳米计算机，可能用来读出人脑内的内容及品性，将此脑内的信息转录到另一个脑内；这个脑可以是人脑，也可以是电脑。随着纳米科技的发展，人类有可能把自己的品性传输给诸如兽类、昆虫、鸟类等其他形式的有机物，把别的有机物的智力水平提高，使之能与容量媲美。纳米医学也有可能改变人类自身，让人类成为能在天上飞、水中游，能进行光合作用或能在恶劣环境下生存的“超人”。将来，掌握纳米医学技术的医生，不仅能够“修理人”——治病，而且能够“改造人”——使其具有特殊功能。虽然这些设想有些离奇，但决非是毫无科学根据的幻想。即将进入临床应用的有，利用纳米传感器获取各种生化信息和电化学信息。已经取得重大成果的还有DNA纳米技术（DNA nanotechnology）。该技术是指以DNA的理化特性为原理设计的纳米技术，主要应用于分子的组装。DNA复制过程中所体现的碱基的单纯性、互补法则的恒定性和专一性、遗传信息的多样性以及构象上的特殊性和拓扑靶向性，都是纳米技术所需要的设计原理。纳米大小的胶体离子因其光化学特性而广泛应用于化学传感器、、色谱激发器等领域，DNA纳米技术则使它的组装构型成为可能。例如，Mirkin和Alivisatos等人[21-22]在13纳米直径的金粒子表面连接上两段寡核苷酸链：3’- thiol-TACCG-5’- AGTCGTTT-3’- thiol，然后加入带有与这两条链互补的“粘附末端”的双链寡核苷酸，利用碱基配对原则形成肉眼可见的金粒子聚合体，从而完成了纳米粒子的自组过程。质粒DNA插入目的细胞后，可修复遗传错误或可产生治疗因子（如多肽、蛋白质、抗原）。从基因水平治疗疾病，大大超越了对症治疗的效果。基因治疗所面临的最大挑战是：首先要使质粒DNA分布于特定的细胞器—细胞核内，最后还要使其插入特定的DNA位点。利用纳米技术，可使DNA通过主动靶向作用定位于细胞；将DNA浓缩至50-200nm大小且带上负电荷，有助于其对细胞核的有效入侵；而最后DNA插入细胞核DNA的准确位点则取决于纳米粒子的大小和结构。此时的纳米粒子DNA本身所组成[23]。

（3）、材料创新——开拓医药新领域

自古以来，人类文化的进步都是以材料的发展为其标志，并在历史上以此来划分人类的时代。纳米材料对医学的影响具有深远的意义。纳米医学的发展进程如何，在很大程度上取决于纳米材料科学的发展。

纳米材料分为两个层次，纳米微粒和纳米固体。如今，人们已经能够直接利用原子、分子进行生产，制备出仅包含几十个到几百万个原子的单个粒径为1~100纳米的纳米微粒，并把它们作为基本构成单元，适当排列成三维的纳米固体。纳米材料由于其结构的特殊性，表现出许多不同于传统材料的物理、化学性能。

在自然界，天然纳米材料早就存在，自然界的蛋白质就有许多纳米微孔；人类及兽类的牙齿，也是由纳米级有机物质所构成。在医学领域中，纳米材料已经得到成功的应用。最引人注目的是作为药物载体，或制作人体生物医学材料，如人工肾脏、人工关节等。在纳米铁微粒表面覆一层聚合物后，可以固定蛋白质或酶，以控制生物反应。国外用纳米陶瓷微粒作载体的病毒诱导物也取得成功。由于纳米微粒比血红细胞还小许多，可以在血液中自由运行，因而在疾病的诊断和治疗中发挥独特作用。

二氧化钛是一种光催化剂，当有紫外光照射时，它才有催化作用。当把二氧化钛做到粒径为几十纳米时，只要有可见光，纳米二氧化钛就有极强的催化作用;在它的表面会产生一种叫自由基的离子破坏细菌细胞中的蛋白质，从而把细菌杀死。纳米二氧化钛的抗菌功能一般是通过向制品整体或部件中添加纳米二氧化钛，再用一种物质将其稳定住，在一定的湿度下自由基离子会缓慢释放，起到杀菌作用。例如用二氧化钛处理过的毛巾，只要有可见光照射上，上面的细菌就会被纳米二氧化钛释放出的自由基离子杀死，具有抗菌除臭功能。

药物合成化学的中心点是分子，目前已经发展了组装分子的十分复杂的步骤，即根据共价键顺序形成的一般方法，同时形成一个或几个化学键。合成方法主要有以下几种：（1）顺序共价合成。它可以用来生产具有确定组成、确定了解方式并以共价键连接的原子排列。（2）共价聚合。它对于制备高分子量的分子至关重要。（3）自组织合成。该方法是以较弱的、方向性较差的键，将原子、离子或分子组装成所需结构。（4）也是与纳米结构最为相关的方法——分子的自组装。即分子自发组装成结构上稳定的非共价键连接的聚集体。它不仅坚固，而且自身具有对抗外界物质的结合能力。目前，尽管化学合成纳米结构的药物分子的制作方法不像一般微加工那样发展较快，但它提供了控制单个原子的选择和移动的诱人方法，因而最终将得到更大的发展。

在迅速发展的药剂学中，控释药(CRDDS)是控制释放给药系统(Controlled release drug delivery system,CRDDS)的简称。CRDDS是通过物理、化学等方法改变制剂结构，使药物在预定时间内，自动按某一速度从剂型中恒速释放于作用器官或特定靶组织，并使药物浓度较长时间维持在有效浓度内的一类制剂。CRDDS的一个重要方向是将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒(Microparticles)中。以纳米粒（nanoparticles,NP）作为药物载体，将会大大提高疗效、减少副作用。作为药物载体的纳米粒也称毫微粒，即纳米球（nanospheres)与纳米囊（nanocapsules)的统称，是粒径大小介于10~1000nm的固态胶体颗粒。纳米粒表面的亲水性与亲脂性将影响到纳米粒与调理蛋白吸附结合力的大小，从而影响到吞噬细胞对其吞噬的快慢。一般而言，纳米粒的表面亲脂性越大，则其对调理蛋白的结合力越强。故要延长纳米粒在体内的循环时间，需增加其表面的亲水性，这是对纳米粒进行表面修饰时选择材料的一个必要条件。

纳米粒的表面电荷影响到纳米粒与体内物质如调理素等的静电作用力。负电荷表面往往使纳米粒相对于正电荷或中性表面在体内更易被清除，而中性的表面最适合用于延长纳米粒在体内的循环时间。故在对纳米粒进行表面修饰时，一般选用非离子性的表面活性剂。

纳米粒的粒径是决定药物载体输送系统亚微粒体内过程的重要因素之一。在构建体内长循环纳米粒时较好的粒径范围微1~200nm。对纳米粒包衣，可改变其表面性质，如：电荷、亲水性等。以往的研究多集中于非生物降解的纳米粒，近年对可生物降解的纳米粒的表面修饰。Borchard等[24]分别用血浆蛋白和血清补体对聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）纳米粒包衣，研究包衣前后RES对纳米粒的摄取情况。结果表明，血浆蛋白包衣可被网状内皮系统（RES）的摄取。如果血浆蛋白热灭活后包衣，则效果更明显。纳米粒用适当的表面活性剂包衣后，可跨越血脑屏障，实现脑位靶向。另外，纳米粒表面修饰后脉管给药可降低肝位蓄积，从而有利于非肝位病灶的导向治疗。纳米粒中加入磁性物质，通过外加磁场将其导向靶位，对于浅表部位病灶或对于外加磁场容易触及的部位具有一定的可行性。在影像学诊断中，纳米粒可被广泛应用[25]。例如：纳米氧化铁造影剂是一种水性胶质。静脉注射纳米氧化铁造影剂以后，氧化铁颗粒被血液带到身体的各部位，只是在肝脏和脾脏被网状内皮细胞吸收。肝脏内的网状内皮细胞是由枯否细胞的巨噬细胞构成，它可以吞噬氧化铁颗粒；而恶性肿瘤细胞仅含有极少量的枯否细胞，没有大量吸收氧化铁的作用。纳米氧化铁造影剂就是利用正常细胞和恶性肿瘤细胞之间的这种功能差异别。显示出其对这些病灶诊断的特异性——纳米氧化铁在正常细胞和肿瘤细胞的数量不同，会造成信号强度的差别，这种差别在磁共振图像中，由于正常组织吸收纳米氧化铁表现为暗的低信号，而病灶不吸收纳米氧化铁表现为亮的高信号。这样，病灶与正常组织在磁共振图像上会有较大的对比。

纳米粒用作药物载体具有下述显著优点：（1）载药纳米粒作为异物而被巨噬细胞吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位；连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位。（2）到达靶部位的载药纳米粒，可有载体材料的种类或配比不同而具有不同的释药速度。调整载体材料种类或配比，可投资药物的释放速度，制备出具有缓释特性的载药纳米粒。（3）由于载药纳米粒的粘附性及小的粒径，即有利于局部用药时滞留性的增加，也有利于药物与肠壁的接触时间与接触面积，提高药物口服吸收的生物利用度。（4）可防止药物在胃酸性条件下水解，并能大大降低药物与胃蛋白酶等消化酶接触的机会，从而提高药物在胃肠道中的稳定性。（5）载药纳米粒可以改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥。如：载带抗肿瘤药物阿霉素的纳米粒，可使药效比阿霉素水针剂增加10倍；用氰基丙烯酸酯作载体,制备长春花胺的纳米粒，口服给药后比水溶性吸收更快、更安全；去炎双醋酸酯纳米粒的体内过程显示了缓释特性，局部治疗关节炎有长效作用。当前，对纳米粒的研究重点在如下几个方面：纳米粒载体材料的筛选与组合，以获的适宜的释药速度；采用表面化学方法对纳米粒表面进行修饰使其改性，以提高靶向能力与改变靶向部位；制备工艺优化，以增加药物载量、临床适用性和适用于工业化生产为目的；体内工程的动力学规律探讨，以正确描述血液与靶器官内药物的变化规律为目的。相信随着研究的不断深入，纳米医学领域必将产生“纳米药学”新分支，使纳米材料成为人类征服疾病的又一有力工具。目前已在临床应用的有免疫纳米粒、磁性纳米粒、磷脂纳米粒以及光敏纳米粒等。

理想的纳米粒应具备以下性质[26]：(1)具有较高的载药量，如＞30%；（2）具有较高的包封率，如＞80%；（3）有适宜的制备及提纯方法；（4）载体材料可生物降解，毒性较低或没有毒性；（5）具有适当的粒径与粒形；（6）具有较长的体内循环时间。延长纳米粒在体内的循环时间具有重要意义。其一：能使所载的有效成分在中央室的浓度增大且循环时间延长，这样药物能更好地发挥全身治疗或诊断作用；其二：增强药物在病灶靶部位的疗效，如肿瘤等病变部位的上皮细胞处于一种渗漏状态，由于纳米粒在体内长循环，其装载的药物进入肿瘤等病变部位的机会增加。因此，长循环纳米微粒（long-circulating nanoparticles）的作用是降低了药物对网状内皮系统（RES）的靶向性，实际上增加了对病变部位的靶向性，宏观的效果是明显改变疗效。

有关纳米粒的制备方法较多[27-30]，依据纳米粒形成机理的不同可分为两种，即：聚合反应法和聚合材料分散法。聚合反应法制备的纳米粒由聚合反应生成，主要采用乳化聚合法和界面缩聚法。乳化聚合法获得的纳米粒，粒径一般为200nm左右，当加有非离子表面活性剂时，粒径可减至30-40nm。由于这种催化聚合法多在酸性介质中进行，显然不适于酸不稳定药物的包封。该法的优点是制备工艺简单，利于规模生产。与乳化聚合法相比，界面聚合法适合包封脂溶性药物，且载药量较高。聚合材料分散法制备的纳米粒由大分子或聚合物分散制得。在对纳米粒进行表面修饰而制备体内长循环纳米粒时多采用聚合材料分散法。其中“乳化-蒸发”法最为常用，用这种方法制备长循环纳米粒时可以将起稳定作用的表面活性剂溶于水构成水相，将聚合材料与起表面修饰作用的表面活性剂和药物溶于一定的有机溶媒构成有机相，在高速搅拌或超声的条件下将二者混合形成o/ω的乳滴，然后蒸发除去体系中的有机溶媒而得到表面修饰的纳米粒。

纳米粒载体之所以如此引人注目，一个重要原因就是它可以改变药物的体内分布，显示体内分布的靶向性，这就是所谓的靶向释药（Darrier targeting）。载药纳米粒大多经脉管给药，以达到靶向释药的目的。纳米粒可从血流中迅速清除并被RES摄取。RES为来自骨髓的巨噬细胞的统称，主要分布于肝，其次是脾、骨髓等。巨噬细胞的吞噬作用，对于与RES有关的疾病是有益的，可藉此达到靶向给药的目的。巨噬细胞在艾滋病致病机制中有着重要作用，抗艾滋病毒药叠氮胸腺嘧啶（AZT）制成纳米粒后，给小鼠尾静脉注射，RES的摄取作用，RES器官中AZT的浓度比对照组（AZT水溶液）高处5-18倍[31]。RES的摄取作用对RES有关的疾病是有益的，但多数疾病并不在该系统中。与上述研究背道而驰的一个研究方向，就是如何降低这些摄取。减少RES摄入的一种方法是先让其“吃饱”。有人尝试用聚苯乙烯（PS）纳米粒对RES进行饱和抑制给以PS纳米粒8天后，肝脏摄取率由60%降至33%[32]。将单克隆抗体（McAb）共价交联或吸附到纳米粒表面形成具有免疫活性的纳米粒的研究也取得令人鼓舞的体外试验结果。

发现C60是科学史上的重要事件之一，三位科学家因此荣获1996年诺尔化学奖。富勒烯（fullerene)是由碳原子形成的一系列笼形分子的总称，它是碳单质的第三种稳定的存在形式，而C60是富勒烯系列全碳分子的代表[33-34]。C60是由12个五边形和20个六边形组成的球形32面体，属于In点群。C60的衍生物有望成为优良的。德国马克斯—普朗克协会下属固体研究所，日前宣布与美国、澳大利亚和意大利同行合作研究出人造肌肉纤维，它以近年来倍受注目的纳米碳管为成分，伸缩性和灵敏度超过了迄今任何人造材料。纳米碳管是由一薄层碳原子构成的管状材料，直径不过若干纳米，相当于普通的分子，长度却可以达到微米甚至毫米级。纳米碳管具有良好的表面、机械和电学特性[35-36]，被科学家誉为“21世纪的材料”。它还具有一个重要特性，即随着外加电压的变化，碳管的长度会规律地伸展或收缩。正是这一特性促使科学家研究，将其制成人造肌肉纤维。在原理实验中，科学家将人造肌肉纤维的原型──纳米碳管制成的薄膜条浸泡在盐水中，以普通电极给薄膜条两端加电压，当持续的电压在1秒钟之内从0.2伏增加到0.5伏时，薄膜条的长度相应地从0.1毫米伸展到1毫米。如果给两束纳米碳管薄膜条组成的结构加以不同极性的电压，由于在正电压下的薄膜条伸展度比负电压下的更大，整个结构就会发生扭曲，好比人的胳膊由于不同侧肌肉的收缩和舒张而产生弯曲。该研究所介绍，纳米碳管的伸展动作甚至连肉眼也能清楚地观察，迄今还没有任何材料具有如此优良的伸缩特性。据认为，这种人造肌肉纤维不仅能适用于人类的移植和修复手术，还可以作为未来纳米机器人的运动构件，或者作为高灵敏度传感器的材料。

生物兼容物质的开发，是纳米材料在医学领域中的另一个重要应用。令美容或正畸学家最烦恼的问题是因植入物的不兼容性所引起炎症反应或排斥反应，而纳米物质所展现的非凡的物理特性正好能解决这一难题。用纳米技术制造的纳米物质与其在自然界中的常规状态相比，其物理性质有着巨大的区别。1994年，英国Bonfield成功地合成了模拟骨骼亚结构的纳米物质，该物质可取代目前骨科常用的合金材料。它的主要成分是经与聚乙烯混合压缩后的羟基磷灰石网（骨骼的主要成分），其物理特性正好符合理想的骨骼替代物的模数匹配（Modulus matching，例如具有与骨骼相似的强度和密度指数），不易骨折，且与正常骨组织连接紧密，显示了明显的正畸应用优势。其他可望应用于临床的纳米物质有人工关节面和关节腔、美容植入物、口腔正畸物等[37]

（4）、纳米机器——推动医学进步的动力

医学的发展，离不开医疗器械的现代化。建立在纳米尺度上的医疗器械，将会开创纳米医学的新世界。目前，研究较多的是分子马达（molecular motor）。所谓分子马达即分子机械，是指分子水平（纳米尺度）的一种复合体，是能够作为机械部件的最小实体。它的驱动方式是通过外部刺激（如采用化学、电化学、光化学等方法改变环境）使分子结构、构型或构像发生较大变化，并且必须保证这种变化是可控和可调制的，而不是无规的，从而使体系在理论上具有对外做机械功的可能性。

尽管人工合成的真真的分子马达并不多见，但在自然界如生物体中却存在着许多天然的分子马达或分子机械，并且起着至关重要的作用。例如在肌肉纤维组织、鞭毛组织和纤毛组织中只有通过分子机械才能实现将化学能（无规则的热运动）转化为动能（协调一致的机械运动）。然而，人们对此类过程中分子具体的作用情况还知之甚少，因此，在分子水平上研究生物体系如何实现能量从无规向有规的转化是科学家们关注的一个焦点。由于设计思路的多样性以及分子的复杂性，目前还没有明确的对分子机械进行分类的方法。人们习惯上根据体系运动部分的运动特点来命名一种分子机械。文献中使用的名称有；分子转子、分子传动装置、分子开关、分子梭、分子棘齿等。另外还有3种人们分别称之为分子伪滑环（pseudorotaxanes)、分子滑环（rotaxanes）和分子环链（catenanes）的体系，它们具有共同的结构特点和运动特点：从结果上看，这3种体系的运动部分都呈环状，而且是环绕于固定部分之上的；从其运动特点上看，他们都属于分子开关或分子梭（分子在两种不同状态之间来回变动的体系），运动部分象一个圆环一样在固定部分的两个不同部位之间来回滑动。任何分子机械都需要一定外部能量来驱动和维持运转，驱动方式有光化学、电化学等诸多化学方法。例如利用氧化还原反应、官能团相互作用、配位作用、热学或光学异构反应等均可以向体系中引入能量，引发体系内部运动。真正意义的分子马达应该能够进行连续不断的单一方向运动。而事实上人们目前合成的分子机械很少能满足这一点，更多的只是作来回的循环运动（例如分子梭、分子开关），或只能进行有限度的单方向运动。因此合成像真正的马达一样可以连续单方向运转的分子机械体系，是一个非常吸引人的课题。把分子马达组装成真正有用的器件，还存在许多尚待解决的问题。例如：分子马达必须与周围的环境相匹配，以体现器件的功能；由于分子马达是一种纳米尺度的结构体，如何使它完成自组装过程，还需要进一步的研究。尽管如此，制作分子尺度的机械器件仍然在逐步向现实靠近。

由于半导体硅细微加工技术的采用使微型机械高度小型化，甚至可以比沙粒、针尖还小。微型机械能进入狭小的空间进行作业，因而不会对工作环境和工作对象产生不必要的影像和破坏。例如，医用纳米机械或纳米微型机械可潜入人体的血管和器官，对人体进行检查和治疗，可以使原来需要进行大型切开的手术成为微型切开或非手术切开，并使手术局部化。纳米尺度的医用机器，甚至可以进入毛细血管以及器官的细胞内，进行细胞的治疗和处理。这类机器可以将诊断时对人体的伤害减小到最低程度，减轻患者的痛苦，加快复原速度；可以进入原来常规器械不能到达的部位，扩大诊治范围。微型检测计量机械可以像STM那样精密地移动微小探头，在原子尺度上探明被测表面的性质。当需获取信息时，可以让多个微型机械群体作业，对被测表面或体积进行多点测量，高密度地获取信息。当对血液进行测量时，可以微小吸血量进行采样及成份分析。

生物分子机器的研制是最诱人的内容。早在1944年，量子力学奠基人薛定谔在《生命是什么》一书中就提出了生命活动是由分子机器来实现的。像酶就是一种天然的分子机器，它能打断化学键而使得分子重新结合。DNA可以作为存储系统，可以把命令转移到核糖体中，而核糖体这种分子机器可制造蛋白质分子，利用称作程序化的分子机器组成的装配分子附近、引导和利用化学反应，将原子逐个地构建成复杂结构。自然分子的普遍存在，导致人们设想人工分子生物机器，像分子装配机器、基于分子装配的复制、纳米细胞修复机等。纳米科学家们把设想中的分子生物机器分为三代：第一代是生物系统和机械系统的有机结合，如酶和纳米齿轮的结合体。将其注入人体血管内，可作全身健康检查，疏通血管中的血栓，清除心脏动脉脂肪淀物，吞噬病毒和杀死癌细胞。第二代是直接从原子、分子装配成有一定动能的纳米尺度的装配装置，它们除了具有第一代分子机器所具备的功能外，甚至可以从基因组中除掉有害的DNA，或把正常的DNA“安装”到基因中。第三代是含有纳米计算机的、可人机对话的、有自身复杂能力的纳米机器人（nanorobot）。这类分子机器一旦制成，能在一秒钟内完成数十亿个操作动作。如果数量足够多，就可以在几秒或几分钟内完成现今需几天或几个月甚至几年、几十年才能完成的工作。

有待研究和开发的是具有自我控制能力，可协调行动的自律分散型微型机器群的实现是可能的。如果增加自律分散型微型机械的数量，如同蜜蜂筑巢一样，能够群体地为共同的目的而作业。研究开发具有新陈代谢功能的微型机器群。就像我们人体在进行正常的活动中，坏死的细胞随时都可能被替换一样，机器群中的一个微型机械也可以在作业中进行修理和更换。就是说，如果大量的微型机械在从事着自律群体作业，和细胞一样，作业中坏了的微型机械可以随时被更换或修理。微型机械发展的顶峰，或许是可以自己增殖繁衍的纳米机器人。别以为以上设想不可思议，但对于直接控制原子，由原子量级般大小的轴、轴承和分子马达的构成的生物分子机器来说，是十分可能的。纳米科学家们相信这种愿望能够实现。

5、开创纳米医学新纪元

纳米医学成为独立学科的时机已经成熟，成为独立学科发展的意义是明显的，与国计民生直接相关。或许有那么一天，纳米医学还将衍生出新的分支。不难看出，纳米医学与纳米生物学、纳米化学、纳米电子学、纳米显微学、纳米材料学等学科即相互联系又相互促进。当然，纳米医学也应该是独具特色、自成体系。纳米医学涉及的面很广，其发展会带动基础医学的研究，特别是会给临床医学带来很多契机[38]。

科学家们并非出于追求新奇才提出建立纳米医学的命题。纳米医学的建立不仅是因为有其迫切的需要，而且也因为有了实现的可能。如今，纳米科技在国际上已崭露头角，世界各发达国家纷纷开展纳米科技的研究。在我国，科技界对纳米科技的重要性有了共识，纳米科技研究已取得引人注目的成果。学科发展和社会需要是推动社会发展的巨大动力，学科发展可以创造新的需求，社会需求可以促进学科的深度和广度发展。纳米医学正在出现，我们无力将它阻挡。虽然它的广泛应用尚有待时日，并潜在危险（如被坏人利用），但若没有它，我们现在面临的许多医学问题就不可能得到满意的解决。人类正在被历史及自身推向一个崭新的陌生世界，在这个世界里，任何东西（包括人类自身）的本性都不可能保持恒定不变。不难想象，倘若人类能直接利用原子、分子进行生产活动，这将是一个“质”的飞跃，将改变人类的生产方式和空前地提高生产能力，并有可能从根本上解决人类面临的诸多困难和危机。作者认为，有必要把纳米科技和现代医学概念进行拓展，把纳米科技的理论与方法引入医学的相关研究领域，创立新的边缘学科——纳米医学。可以相信，纳米医学将会成为纳米科技的重要分支，并开创医学新纪元。

（奇云安徽省淮南市职业医专 232001）

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