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《Nature》端粒“长寿开关”-端粒新结构的发现

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     《Nature》端粒新结构“长寿开关”的发现

一直以来，端粒被相关研究人员视为实现长寿的关键，深入理解端粒的结构和功能是科学界深入探索的方向之一。它们具有维持染色体稳定的作用，但其在经历细胞分裂时就会变短，直至达到细胞的分裂上限，然后死亡。日前，来自南洋理工大学和荷兰莱顿大学的一组研究人员在物理学和微型磁铁的帮助下，发现了一种新的端粒 DNA 结构。这一新的研究结果已发表在 Nature 杂志上，其将有助于促进对于衰老和疾病的进一步了解。

 

在物理学和微型磁铁的帮助下，研究人员发现了一种端粒DNA的新结构。端粒被视为长寿的关键，它们保护基因免受损害，但每次细胞分裂时都会变短一些。如果它们变得太短，细胞就会死亡。而今的新发现将有助于了解衰老和疾病。研究结果近日发表在《自然》杂志上。

 

在人体的每个细胞中，都有携带决定人体特征的基因的染色体。这些染色体的末端是端粒，可保护染色体免受损伤，它们有点像鞋带末端的塑料头。

 

端粒之间的DNA有两米长，因此必须将其折叠以适合细胞。这是通过将DNA包裹在蛋白质上来实现的，DNA和蛋白质一起被称为核小体，它们排列成类似于一串珠子的东西。

在人体的每个细胞中，都有携带决定人体特征的基因的染色体。而端粒就位于这些染色体的末端，用于保护染色体免受损伤。

不过，端粒之间的 DNA 总计约长两米左右，因此必须将其折叠起来“装”入细胞之中。这就需要将 DNA 包裹在蛋白质上，DNA 和蛋白质共同被称为核小体，它们会被游离的 DNA 串联起来，排列成类似一串珠子的形状。

不过，“这串珠子”并不会排列整齐，而是会发生多次折叠。其最终结构将取决于核小体之间的 DNA 长度。此前，已知折叠后 DNA 的结构共有两种：一种是两个相邻的核小体会聚拢在一起，游离的 DNA 挂在它们之间；但如果游离 DNA 片段较短，那么相邻的珠子就不会聚在一起，它们将并排堆叠起来。

结合电子显微镜和分子力光谱法，荷兰莱顿物理研究所研究人员发现了一种新的端粒结构：核小体之间靠得更近，而它们之间不再有任何游离 DNA。这种结构最终将会产生一个大的 DNA 螺旋。

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▲ 图丨三种不同的 DNA 结构（来源：莱顿大学）

来自荷兰莱顿大学的 John van Noort 是发现这种新 DNA 结构的科学家之一。作为一名生物物理学家，他善于使用物理学的方法进行生物研究，分子力光谱实验正是由他完成。具体而言，该实验是将人体 DNA 的一端附着在载玻片上，而另一端则粘上一个微小的磁球。然后在磁球上方放置一组强力磁铁将“珍珠串”拉开。通过测量将珠子一个个拉开所需的力，就可以了解更多“珠串”折叠的信息。在此之后，新加坡的研究人员使用电子显微镜对该结构进行进一步观察。

研究表明，这种柱状结构主要由 H2A 羧基末端和组蛋白氨基端以协同方式稳定。这种柱状构象导致 DNA 螺旋暴露，这可能使其更容易受到 DNA 损伤并产生影响。进一步观察发现，该构象还存在于另一种开放状态，即其中一个核小体被拆开并翻转，从而暴露出组蛋白表面的酸性斑块。

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结合电子显微镜和分子力光谱法，荷兰莱顿物理研究所研究人员发现了另一种端粒结构。在这里，核小体靠得更近，因此珠子之间不再有任何游离DNA。这最终会产生一个大的DNA螺旋。

 

分子力光谱法将DNA的一端附着在载玻片上，而另一端则粘着一个微小的磁球。然后在这个球上方的一组强磁铁将“珍珠串”拉开。通过测量将珠子一个个拉开所需的力，就可了解更多关于“绳子”如何折叠的信息。

 

研究人员表示，如果知道分子的结构，就可更深入地了解基因是如何打开和关闭的，以及细胞中的酶如何处理端粒，如它们是如何修复和复制DNA的。新的端粒结构的发现将提高人们对身体组成部分的理解，而这最终将帮助人们研究衰老和癌症等疾病，并开发抗击它们的药物。

Nature 2022 Sep;609(7929):1048-1055. doi: 10.1038/s41586-022-05236-5.

Columnar structure of human telomeric chromatin

Telomeres, the ends of eukaryotic chromosomes, play pivotal parts in ageing and cancer and are targets of DNA damage and the DNA damage response,,,,. Little is known about the structure of telomeric chromatin at the molecular level. Here we used negative stain electron microscopy and single-molecule magnetic tweezers to characterize 3-kbp-long telomeric chromatin fibres. We also obtained the cryogenic electron microscopy structure of the condensed telomeric tetranucleosome and its dinucleosome unit. The structure displayed close stacking of nucleosomes with a columnar arrangement, and an unusually short nucleosome repeat length that comprised about 132 bp DNA wound in a continuous superhelix around histone octamers. This columnar structure is primarily stabilized by the H2A carboxy-terminal and histone amino-terminal tails in a synergistic manner. The columnar conformation results in exposure of the DNA helix, which may make it susceptible to both DNA damage and the DNA damage response. The conformation also exists in an alternative open state, in which one nucleosome is unstacked and flipped out, which exposes the acidic patch of the histone surface. The structural features revealed in this work suggest mechanisms by which protein factors involved in telomere maintenance can access telomeric chromatin in its compact form.

参与此项研究的有来自新加坡南洋理工大学（NTU）生物科学学院（School of Biological Sciences, Nanyang Technological University简称NTU, Singapore）、南洋理工大学结构生物学研究所(NTU Institute of Structural Biology, Singapore)、NTU新加坡环境科学工程中心（Singapore Centre for Environmental Sciences Engineering 简称SCELSE, NTU）、荷兰莱顿大学惠更斯-卡默林·昂内斯实验室（Huygens-Kamerlingh Onnes Laboratory）以及英国剑桥医学研究理事会分子生物学实验室（Medical Research Council, Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK）的研究人员。

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