《Nature Aging》雄性线虫通过多种方式诱导异性过早死亡

Nature Aging：雄性线虫通过多种方式诱导异性过早死亡

秀丽隐杆线虫（C. elegans）是生命科学研究中最常用的模式动物之一，它们的性别模式有些特殊，分为雄性和雌雄同体，因此既可以雌雄同体自己繁殖，也可以雄性与雌雄同体交配繁殖。

雌雄同体的线虫与雄性交配，或是暴露于雄性分泌的信息素，都会导致雌雄同体线虫较早死亡，这背后的机制究竟是什么，目前仍不清楚。近日，斯坦福大学和普林斯顿大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Aging 发表了题为：Males induce premature demise of the opposite sex by multifaceted strategies（雄性通过多方面策略诱导异性过早死亡）的研究论文。

该研究通过转录组分析，发现雄性线虫的信息素、精子和精液都会诱导雌雄同体线虫的过早死亡，还鉴定了介导这三种不同诱导策略的三组基因。该研究还发现，雄性线虫的存在，会降低雌雄同体线虫的长寿基因的效果。

在这项最新研究中，研究团队比较了仅暴露于雄性线虫信息素的雌雄同体的转录组、与雄性交配的雌雄同体的转录组、与没有功能性精子但有精液的雄性交配的雌雄同体的转录组。

研究团队通过上述比较转录组分析，发现雄性线虫的信息素、精子和精液都能够改变雌雄同体的应激反应和新陈代谢，从而通过多种方式诱导雌雄同体过早死亡，该研究还发现了三组基因分别介导了信息素、精子和精液对雌雄同体的作用。

雄性通过多种方式（信息素、精子、精液）导致雌雄同体过早死亡

雄性线虫的信息素会增加雌雄同体 hmit-1.1 基因的表达，该基因在雌雄同体线虫中编码肌醇转运蛋白。肌醇已被证明可调控小鼠的胰岛素信号通路和秀丽隐杆线虫的自噬，并且胰岛素信号转导和自噬都与许多动物的寿命有关。此外，雄性线虫的信息素还会降低长寿基因 fmo-2 的表达。这些雄性线虫的信息素导致雌雄同体的基因表达的改变可能在交配前就引发雌雄同体的应激反应和代谢反应，从而促进雌雄同体在交配后更快地死亡。
雄性线虫的精液会增加雌雄同体 delm-2 和 acd-1 基因的表达，而通过 RNAi 降低delm-2、acd-1和 delm-1 基因表达，能够防止雄性线虫诱导的雌雄同体的死亡。
那么这几个基因是如何促进雄性线虫对雌雄同体的诱导死亡呢？研究团队发现，delm-2 及其旁系同源基因减少了雌雄同体的脂肪储存，而雄性的存在也减少了雌雄同体的脂肪储存，这一过程也依赖于 delm-2 及其旁系同源基因。研究团队还发现，补充脂肪酸能够延长雌雄同体的寿命，保护雌雄同体免受雄性诱导的死亡。这些试验结果提出了一种可能性：delm-2 及其旁系同源基因通过促进脂肪减少来诱导雌雄同体的过早死亡。
雄性线虫的精子会增加雌雄同体的 acbp-3 和 ins-11 基因的表达增加。通过 RNAi 降低这两个基因的表达，都能够部分保护雌雄同体免受雄性诱导的死亡。
该研究鉴定到了大量调控雌雄同体脂肪代谢的雄性响应型基因，此外，雄性信息素诱导的 hmit-1.1 基因表达的蛋白可以转运一种减少雌雄同体脂肪储存的代谢物。雄性精子诱导的 acbp-3 基因表达的蛋白是一种与脂肪储存有关的酰基辅酶A结合蛋白，该蛋白通过作用于雌雄同体的肠道细胞来促进雌雄同体的过早死亡，而肠道细胞是这些动物脂肪储存的主要场所。雄性精液诱导的 delm-2 基因表达会减少雌雄同体的脂肪储存。
因此，脂肪代谢，可能在雄性诱导雌雄同体死亡中发挥核心关键作用。
此外，该研究还发现，雄性线虫的存在，会降低抑制的长寿基因对雌雄同体线虫的延长寿命的效果。
至于为何雌雄同体没有进化出关闭介导雄性诱导死亡的基因？
研究团队提出了三种可能性的解释，一是这些基因提供的好处超过了它们带来的最终伤害；二是这些基因的负选择可能很弱，因为秀丽隐杆线虫中雄性数量远小于雌雄同体，而且雌雄同体在繁殖后才会被雄性诱导死亡；三是这些基因可能对下一代有利。

Males induce premature demise of the opposite sex by multifaceted strategies

Abstract

Interactions between the sexes negatively impact health in many species. In Caenorhabditis, males shorten the lifespan of the opposite sex—hermaphrodites or females. Here we use transcriptomic profiling and targeted screens to systematically uncover conserved genes involved in male-induced demise in C. elegans. Some genes (for example, delm-2, acbp-3), when knocked down, are specifically protective against male-induced demise. Others (for example, sri-40), when knocked down, extend lifespan with and without males, suggesting general mechanisms of protection. In contrast, many classical long-lived mutants are impacted more negatively than wild type by the presence of males, highlighting the importance of sexual environment for longevity. Interestingly, genes induced by males are triggered by specific male components (seminal fluid, sperm and pheromone), and manipulating these genes in combination in hermaphrodites induces stronger protection. One of these genes, the conserved ion channel delm-2, acts in the nervous system and intestine to regulate lipid metabolism. Our analysis reveals striking differences in longevity in single sex versus mixed sex environments and uncovers elaborate strategies elicited by sexual interactions that could extend to other species.

需要指出的是，在人类中，情况可能并不相同，不少研究发现，婚姻会降低人类的死亡风险。2022年5月，JAMA 子刊 JAMA Network Open 上发表的一项大规模研究显示，在亚洲人中，与未婚人群相比，已婚人群的死亡风险显著降低有关，这在男性和65岁以上群体中尤为明显。

论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-022-00276-y

https://www.nature.com/articles/s43587-022-00274-0

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2792821