标准化定义胃食管结合部腺癌

             标准化定义胃食管结合部腺癌

1 引言

在过去几年里，胃癌研究中有两个事实：全世界胃癌发病率和死亡率显示出显著下降趋势(1)；胃食管结合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)在西方国家发病率逐渐升高(2)，这可用西方人群肥胖和胃食管反流病高患病率来解释(3)。在中国，胃癌发病率高，且农村地区患者的胃癌死亡率仍居高不下；虽然城市地区患者的远端胃癌发病率略有下降，但总体5年生存率没有显著增加。同时，伴随中国社会经济快速发展，许多城市居民的生活习惯与西方国家越来越相似。随着更多人变得肥胖，AEG高患病率也将在中国发生——事实上，这种趋势已有报道(4)。AEG总体预后差，其治疗方法需进一步改进(5)。

“胃食管结合部”癌症的诊断，尤其是其治疗手段备受争议；引入AEG概念带来了更多的问题和争论。在我们看来，AEG概念的定义是确定研究对象的前提，而能解决这些疑问/争论的更多高水平临床试验是改善AEG治疗的关键。

在过去几年里，胃癌研究中有两个事实：全世界胃癌发病率和死亡率显示出显著下降趋势；胃食管结合部腺癌 (adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)在西方国家发病率逐渐升高，这可用西方人群肥胖和胃食管反流病高患病率来解释。AEG是近端1/3胃和食管下部(Z线上5 cm以内)腺癌的总称， 包括贲门癌、远端食管癌、近端胃癌和胃底贲门部癌。标准化定义AEG有利于未来的科学研究和学术交流。

2 AEG概念的定义

胃食管结合部是连接食管和胃的结构，解剖学上称为贲门，与胃的其他部分间没有明显的界限。这一部位的恶性肿瘤有多种名称，包括AEG、胃底贲门癌、近端胃癌、贲门癌和远端食管癌。事实上，这一部位的恶性肿瘤其病理类型也各异，其中可能包括腺癌、鳞状细胞癌及AEG。AEG概念最初由德国外科医生Siewert提出，指的是Z线近端或远端5 cm以内的腺癌(6)。他注意到这一现象是因为AEG的发病率在西方国家很高且不断增长。事实上，许多中国医生也注意到了这一疾病，并进行了多项相关研究。然而，由于其定义相对混乱，AEG仍饱受争议或缺少专门研究。一个标准化的定义将是AEG学术研究的关键所在。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)分类因“贲门癌”称谓含糊不清且有时易引起误导而拒绝使用；相反，推荐根据肿瘤大小使用“近端胃癌”或“胃体癌”称谓，尽管尚未提出这一部位肿瘤的清晰定义。同样，国际抗癌联盟(the Union for International Cancer Control，UICC)肿瘤分类也未区分贲门癌与其他胃癌。在中国，AEG包括远端食管腺癌和贲门腺癌这一观点被广泛接受。然而，所谓“贲门癌”也未清晰地定义，其与胃癌的关系也不确定。

在我们看来，食管癌与胃癌在发病机制、生物学行为和治疗上显著不同，而作为贲门上下部位腺癌的近端胃癌和远端食管癌有着类似的生物学行为。因此，在诊断、治疗和预防方面进行统一考虑更为可行。根据Siewert的观点，AEG位于Z线近端或远端5 cm内。我们认为近端边缘易于确定，因为食管长度相对确定；相反，远端边缘更易受胃的大小所影响。一般来说，成年人适度充盈的胃平均长度(从胃底到大弯下部)为25~30 cm，而胃的大小、形态随胃充盈度、身体姿势、体形变化各异。此外，体内和体外测量标本常常产生显著不同的结果；单用距离不能可靠地确定肿瘤类型。相反，日本胃癌协会(the Japanese Gastric Cancer Association，JGCA)胃癌分类在这方面更加有用。根据日本胃癌分类(第3版)，胃在解剖上由小弯和大弯三等分点连接线分成上(U)、中(M)、下(L)三部分。因此，我们推荐结合日本分期和Siewert定义，AEG为位于胃近端1/3和食管下部(Z线上5 cm以内)腺癌的统称。这涵盖贲门癌、远端食管癌、近端胃癌和胃底贲门癌。标准化的AEG定义将有利于科学研究和学术交流。

3 中国AEG的独特特征

AEG，尤其是远端食管癌，在西方国家患病率日益增加。美国远端食管癌发病率在过去10年里增长了6倍，从上世纪90年代末起成为食管癌的主要类型。与此类似，从上世纪70年代起胃癌中近端胃癌比例也大幅增加，而远端胃癌比例下降(7)。远端食管癌发病率增加可能与胃食管反流病和Barrett食管有关；尽管如此，贲门癌的病因仍有诸多争议(8)。与贲门癌相似，食管鳞状细胞癌在中国非常普遍。胃食管结合部连接着食管终端和胃的起始部分，大致相当于下食管括约肌下缘，而与Z线(即食管下部鳞状上皮与柱状上皮的界线)不一致。在食管和贲门癌发病率高的河南省进行的一项调查显示，内镜下Z线上移(≥3 cm)、组织病理学不规则、组织病理学不明确的比例分别为12%、10%和1%。Z线上移患者食管下部基底细胞增生和间变频率显著增加。同时，贲门慢性浅表性胃炎和慢性萎缩性胃炎伴肠化的发病率显著高于无Z线上移者。在高流行区域正常人中，Barrett食管和反流性食管炎检出率分别为0.5%~2.4%和5.0%~6.0%。贲门癌中，肠型约占60%，主要见于伴有肠化、萎缩性胃炎、活动性胃炎或贲门炎的患者中(9)。正如临床报告所显示的那样，中国和西方国家近端胃癌、贲门癌和远端食管癌的总比例约占胃癌的30%~40%，远高于日本和韩国(10,11)。因此，与西方国家相比中国的AEG有独特的病因，也显著不同于胃癌高患病率的日本、韩国和其他东亚国家/地区。

4 AEG的分型及对手术的影响

AEG应从基础研究和临床应用结果基础上进行分型。根据Siewert分类，位于胃食管结合部(esophago-gastric junction，EGJ)近端1~5 cm处的肿瘤被分型为Ⅰ型肿瘤(远端食管腺癌)；位于胃食管结合部近端1 cm和胃食管结合部远端2 cm内的肿瘤为Ⅱ型肿瘤，这是“真”贲门癌；位于胃食管结合部远端2~5 cm处的肿瘤为Siewert Ⅲ型(下贲门癌)。这种分类认为肿瘤以对称性方式生长，这显然有一定的局限性。此外，在区分进展期肿瘤时常遇到挑战。不论如何，Siewert分类仍是最被普遍接受的系统。根据Siewert等人报道(12)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型分别占35.9%、28.7%和35.4%。Bai等人(13)报道了203例，发现Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型AEG分别占14.3%、39.4%和46.3%。在我们总结的471例患者数据中，Ⅰ型AEG仅占4.7%(14)，与日本和韩国结果一致(15)。普遍认为，亚洲国家AEG的Siewert分型分布与西方国家不同。数据显示，西方国家AEG高发病率与胃食管反流病有关，其风险因素包括酗酒、肥胖和吸烟。虽然仍不清楚，但东亚国家AEG发病机制与西方国家明显不同。

在生存方面，多数研究认为，Siewert Ⅰ型AEG患者预后差于Ⅱ和Ⅲ型患者(16)，而Ⅱ型和Ⅲ型预后类似。Fang等人(17)研究发现，在231例Ⅱ和Ⅲ型AEG患者中5年生存率分别为59.6%和63.5%(p=0.947)。我们的研究也得出同样的结论。显然，Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG更加类似，且不同于Ⅰ型。事实上，研究人员越来越认识到Siewert Ⅰ型AEG更类似于食管癌，而Ⅱ型和Ⅲ型更接近于胃癌。

目前尚无AEG手术方法的共识。AEG传统手术方法包括Ivor-Lewis手术、经膈肌裂孔食管切除术、经左胸入路手术切除、经腹手术。这些方法各有其独特的优缺点，为不同的医生所喜好。经左胸入路手术切除可以完整清扫后纵隔淋巴结并达到食管切缘阴性，但也有其缺点，包括腹部淋巴结清扫不足和术后并发症发生率高。经腹手术也有其局限性：不能有效切除食管及完整清扫下纵隔淋巴结。Siewert等人(12)报道称，Siewert Ⅰ型AEG患者下纵膈淋巴结转移比例占淋巴结转移总数的50%，而Ⅱ型和Ⅲ型AEG分别占11%和5%。根据Ichikura等人(18)研究，Siewert Ⅱ型AEG纵膈淋巴结受侵比例为14%，而靠近贲门、小弯和胃左动脉淋巴结转移比例分别为76%、48%和33%。虽然不同研究中转移率各异，但一个基本事实是Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG患者以腹部淋巴结转移为主。因此，有必要进行腹部淋巴结彻底清扫。JCOG9502试验为多中心随机对照试验，共纳入167例患者，以比较左侧胸腹联合切口(left thoracoabdominal approach，LTA)与经腹经膈肌入路(abdominal-transhiatal approach，TH)治疗贲门部或下贲门部胃癌。其主要随访终点为总生存率。相较于TH，LTA并未改善生存率，且导致贲门癌或下贲门癌患者死亡率增加，因而LTA治疗该类肿瘤不恰当，不推荐用于Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG(19)。因此，在AEG手术治疗方面达成以下共识：Siewert Ⅰ型AEG应被当作食管癌治疗。对Siewert Ⅰ型和Ⅲ型AEG，推荐经腹手术；且推荐应努力确保后纵膈淋巴结完整清扫并达到食管切缘阴性；同时，还应清扫下纵膈淋巴结。与手术方法相比，D2淋巴结清扫更重要，这也是胃癌标准手术治疗的重点。

第7版美国癌症联合委员会(the American Joint Committee on Cancer，AJCC)胃腺癌TNM分期标准将食管癌纳入AEG，这曾引起诸多争议。Huang等人(20)回顾分析142例伴有食管受侵的AEG患者发现，胃癌分期能更好地预测患者预后。一些韩国学者回顾了单中心4,534例临床数据，发现在497例AEG患者(均为Siewert Ⅱ型和Ⅲ型)中，食管癌分期标准对AEG不能提供准确分期(21)。目前正在筹备第8版AJCC胃腺癌TNM分期标准，在此期间，这一问题有望得到进一步讨论。

5 结论

在中国和许多其他东亚国家/地区，AEG是否应该被归类为一种独立的癌症，在发病机制、人口差异、手术技术和分期方面仍存在争议。Siewert Ⅰ型AEG的比例在中国较低；解剖上属于食管癌，其诊断和治疗也与食管癌一样。Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG更有可能是胃癌，其临床特征、诊断和治疗也与胃癌类似；其与近端胃癌或胃底贲门癌也难以严格区分。多数Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG处于晚期且受侵范围广，常难以准确区分。总之，AEG为近端1/3胃和食管下部(Z线上5 cm以内)腺癌的总称，包括贲门癌、远端食管癌、近端胃癌和胃底贲门部癌。标准化定义AEG有利于未来科学研究和学术交流。

作者|Aiwen Wu  , Jiafu Ji

Department of Gastrointestinal Surgery, Beijing Cancer Hospital and Institute, Peking University School of Oncology, Key laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Beijing, China

译者|肖定洪  上海市嘉定区中医医院消化科